慢性淋巴细胞白血病患者接受泽布替尼治疗并发侵袭性毛霉病：一例警示性病例分析与诊疗启示

（编辑推荐）本病例报告警示性呈现一例接受泽布替尼（Zanubrutinib）治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在合并未控制糖尿病背景下发生的致死性侵袭性毛霉病（Mucormycosis）。研究通过宏基因组下一代测序（mNGS）鉴定出米根霉（Rhizomucor pusillus）合并粪肠球菌（Enterococcus faecium）及人类β疱疹病毒7型（HHV-7）共感染，揭示BTK抑制剂治疗导致的免疫缺陷与糖尿病代谢紊乱协同促进毛霉菌感染的病理机制，强调对高风险患者早期启用脂质体两性霉素B（Liposomal Amphotericin B）等靶向抗真菌治疗的重要性。

　　

Abstract

侵袭性毛霉病是一种主要影响免疫功能低下和糖尿病患者的严重真菌感染。本病例强调早期诊断和病原特异性抗真菌治疗在高危患者管理中的重要性。

Background

毛霉病由毛霉目真菌引起，是全球第三大侵袭性真菌感染（IFI），占所有IFI的8%。糖尿病和血液系统恶性肿瘤是最常见的易感因素，分别占病例的17-88%和38-62%。慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者存在CD5⁺ B淋巴细胞异常增殖导致的免疫失调，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂如泽布替尼会进一步损害先天性和适应性免疫功能。

Case Description

47岁男性CLL患者（Rai IV期）接受泽布替尼治疗（160mg bid），合并未控制糖尿病（血糖17.9mmol/L），因腹痛发热入院。CT显示左肺上叶斑片影伴右肺下叶结节及反晕征（RHS），脾动脉栓塞伴脾梗死。实验室检查提示弥散性血管内凝血（DIC）（D-二聚体9.66mg/L）。经验性广谱抗生素治疗无效后行急诊脾切除术，术后加用氟康唑仍出现多器官衰竭。支气管肺泡灌洗液mNGS检测最终鉴定出米根霉为主病原体，合并粪肠球菌和HHV-7共感染，患者于入院6天后死亡。

Discussion

1. BTK抑制剂的免疫抑制风险：泽布替尼通过干扰B细胞受体信号通路，显著降低中性粒细胞吞噬功能和T细胞免疫监视，即使中性粒细胞计数正常仍可导致IFI风险增加。

2. 糖尿病代谢紊乱的协同作用：高血糖环境促进毛霉菌生长，酸中毒导致血清铁水平升高进一步刺激真菌增殖。

3. 诊断挑战：反晕征是肺毛霉病的早期影像学标志，但该病例中因关注急性问题而被忽视。传统培养方法敏感性低（仅50%），mNGS虽敏感性高但报告延迟（本例死后才获结果）。

4. 治疗教训：初始未覆盖抗毛霉药物（氟康唑对毛霉无效），理想方案应早期使用脂质体两性霉素B（5mg/kg/d）或异泊沙康唑。

5. 脾切除的附加风险：脾脏清除病原体功能丧失加剧感染扩散，术后中性粒细胞功能缺陷导致真菌血行播散。

Conclusion

该病例为临床提供重要警示：对接受BTK抑制剂的CLL患者，需高度警惕IFI风险；出现反晕征等特征性影像表现时应立即启动毛霉病诊断流程；建议建立包含快速分子诊断（如PCR）和早期经验性抗毛霉治疗（脂质体两性霉素B优先）的临床路径。未来需开展抗真菌药物管理（Antifungal Stewardship）和流行病学监测研究以优化高危人群管理策略。