循环炎症蛋白与骨关节炎的因果效应：孟德尔随机化与转录组学的整合分析

本研究采用双向两样本孟德尔随机化（MR）结合转录组学分析，首次系统揭示91种循环炎症蛋白与骨关节炎（OA）的因果关联。通过最大规模OA全基因组关联研究（GWAS）数据（n=826,690）证实，尿激酶型纤溶酶原激活物（PLAU）、腺苷脱氨酶（ADA）等5种蛋白具有保护效应，而Fractalkine（CX3CL1）、肝细胞生长因子（HGF）等4种蛋白增加膝OA风险。反向MR发现髋OA显著升高半胱天冬酶8（CASP8）、S100A12等炎症标志物水平。转录组分析进一步鉴定CD4、SYK等6个关键炎症相关基因（IRGs）作为潜在诊断标志物（AUC>0.9），为OA的炎症靶向诊疗提供全新依据。

　　

背景

骨关节炎（OA）作为全球致残率最高的退行性关节疾病，涉及软骨磨损、滑膜炎症和骨重塑异常等多组织病变。尽管肥胖、衰老等风险因素已被确认，但炎症在OA进展中的因果作用仍存争议。传统观察性研究难以规避反向因果关系，而孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量，可有效模拟随机对照试验（RCT）的因果推断逻辑。

方法创新

研究团队整合三大创新性分析策略：

1. 双向MR设计：基于迄今最大OA-GWAS队列（177,517例OA患者）和最新炎症蛋白-GWAS数据（91种蛋白，n=14,824），采用逆方差加权（IVW）为主分析方法，辅以MR-Egger、加权中位数等4种方法验证；

2. 多维度表型：涵盖全部位OA、髋OA和膝OA亚型，揭示部位特异性因果效应；

3. 转录组验证：通过GEO数据库中GSE236924（96例）和GSE114007（38例）队列，筛选差异表达炎症相关基因（DEIRGs），结合蛋白互作网络（PPI）和随机森林算法锁定关键生物标志物。

关键发现

正向因果链条

• 保护性蛋白：PLAU水平每升高1单位，全部位OA风险降低3%（OR=0.97）；ADA和CCL19分别使髋OA风险降低4%和6%。膝OA中，IL-10受体α亚基（IL10RA）和转化生长因子β1（TGFB1）展现显著保护效应（OR=0.93-0.94）。

• 风险蛋白：Fractalkine（CX3CL1）、CXCL1等趋化因子驱动膝OA风险上升7-10%，其中肝细胞生长因子（HGF）效应量最大（OR=1.10）。

反向因果效应

髋OA显著提升CASP8（+7%）、S100A12（+8%）等促凋亡蛋白水平，而膝OA特异性降低IL-1α（-12%）并升高单核细胞趋化蛋白3（MCP3，+16%）。值得注意的是，IL10RA在膝OA中表现为保护因素，却在髋OA中引发其水平升高9%，提示关节部位微环境存在异质性调控机制。

炎症标志物突破

通过跨队列转录组交叉分析，锁定48个核心DEIRGs，功能富集显示其显著参与“NF-κB信号通路”和“细胞因子-受体互作”。随机森林算法筛选出6个诊断价值突出的标志物：

• T细胞调控枢纽：CD4（AUC=0.91）通过IL-17途径加速软骨衰老；

• 氧化应激关键分子：CYBB（AUC=0.96）介导软骨细胞坏死性凋亡；

• 代谢干预靶点：胰岛素样生长因子1（IGF1）兼具促软骨合成与抗凋亡双重功能。

机制与转化意义

研究首次揭示PLAU-ADA-CCL19轴可能通过抑制NF-κB通路减轻软骨降解，而CX3CL1-HGF-IL8网络则通过激活滑膜巨噬细胞促进基质金属蛋白酶（MMPs）分泌。临床转化方面，S100A12和SYK已被证实可作为治疗响应监测指标，而CD4抑制剂或为延缓OA进展的新策略。

局限与展望

样本种族局限性（欧洲裔为主）和部分蛋白弱工具变量问题需后续扩大GWAS样本验证。未来需开展多组学整合研究，明确关键IRGs在关节腔局部与循环系统的动态平衡机制。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）