丹麦弗雷德里克斯堡医院精神科LSD与裸盖菇素治疗的历史分析（1960–1973）：基于324例患者的剂量依赖性与闪回风险研究

【编辑推荐】本文通过回溯性分析丹麦弗雷德里克斯堡医院1960–1973年间324例接受LSD或裸盖菇素治疗的精神疾病患者档案，首次揭示申请补偿者（n?=?93）较非申请者（n?=?231）接受更高LSD累积剂量（中位剂量指数31 vs. 21, p?=?0.040）、更多治疗次数（中位数14 vs. 10, p?=?0.005），且闪回（HPPD）发生率显著升高（18.2% vs. 5.2%, p?

　　

研究背景

1960至1973年间，丹麦弗雷德里克斯堡医院精神科对近400名精神疾病患者实施了LSD（麦角酸二乙酰胺）和裸盖菇素治疗。随着当代致幻剂治疗复兴，本研究首次整合四类历史档案（包括1986年丹麦LSD损害赔偿法庭记录、医院原始病历、医师私人档案及新发现资料），对324例完整病例进行系统分析。核心科学问题聚焦于：申请补偿者是否因治疗反应更差或更易出现药物相关不良事件而寻求法律救济。

研究方法

数据来源与人群

通过弗雷德里克斯堡市档案馆的LSD专藏库（含298例）、新发现的医师私人档案（增补26例非重叠病例）及其他辅助资料，最终纳入324例可分析病例。采用标准化表格提取以下核心变量：

• 治疗参数：LSD/裸盖菇素单次剂量、治疗频次、LSD剂量指数（最大单次剂量[μg]×治疗次数÷100）

• 疗效评估：基于治疗记录分为改善/无变化/恶化（恶化定义为治疗后需电休克治疗（ECT）、精神外科手术干预、自杀行为或因不良事件终止治疗）

• 不良事件：重点记录闪回、自杀行为及急性反应

• 协变量：人口学特征、精神科诊断（ICD-6/ICD-8）、合并用药（如甲基苯丙胺强化治疗）

统计方法

比较申请组（n?=?93）与非申请组（n?=?231）的差异：连续变量经Shapiro-Wilk检验后，采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验（α=0.05）。

治疗流程特征

治疗多采用门诊模式（1962年凶杀案后改为留院观察），患者于隔音室内卧床接受药物：

• 给药方式：口服或皮下注射，剂量逐次递增至"满意精神效应"

• 增效策略：40.2%申请组与33.0%非申请组联用静脉甲基苯丙胺（p?=?0.237）

• 中止方案：3–4小时后注射氯丙嗪、巴比妥类或地西泮终止幻觉状态

核心发现

1. 治疗强度差异

申请组接受显著更高强度的LSD暴露：

• 治疗次数：中位数14次 vs. 非申请组10次（p?=?0.005）

• 剂量指数：中位数31 vs. 21（p?=?0.040），分布模式见图1分析

2. 疗效无组间差异

两组治疗反应无统计学差异（p?=?0.129）：

• 申请组：改善34.6%｜无变化43.2%｜恶化22.2%

• 非申请组：改善29.6%｜无变化55.7%｜恶化14.8%

3. 闪回风险显著关联

申请组闪回报告率高达非申请组3.5倍（18.2% vs. 5.2%, p?

• 甲基苯丙胺作用：联用组闪回率13% vs. 未联用组7%（p?=?0.07），且联用组剂量指数显著更高（中位数41 vs. 18, p?

• 自杀事件：7例明确及3例疑似自杀发生于末次治疗后数年内

历史与当代启示

历史疗效争议

1964年该院报告46%改善率（n?=?129），远高于本研究29–35%。这种差异可能源于：

• 期望偏倚：当时媒体宣传使患者对治疗预期过高

• 确认偏倚：医师评估受"致幻剂革命"思潮影响

• 方法学缺陷：缺乏盲法设计与标准化评估工具

现代研究警示

1. 盲法困境：当前致幻剂试验因强烈主观效应难以实现真盲法，所谓"双盲"可能仅为名义设计（Matvey等2023质疑）

2. 闪回监测不足：现代临床试验对致幻剂持续知觉障碍（HPPD）风险评估存在重大漏洞：

   • 仅1/14项致幻剂/MDMA试验报告闪回（Anderson等2022系统评价）

   • 11项裸盖菇素研究中最长随访仅36周，而闪回可迟发数月

3. 剂量安全边际：高剂量指数（尤其联用兴奋剂时）与闪回风险的正相关性需纳入风险管控模型

行动呼吁

Simonsson等（2023）提出四大优先方向：完善不良事件谱系、识别高危人群、开发HPPD治疗方案、加强风险教育。正如Ghaznavi等（2024）强调："在探索致幻剂治疗潜力的同时，严谨评估其风险是同等重要的科学责任。"

研究局限

1. 回顾性偏倚：疗效与不良事件依赖病历记录完整性

2. 信息不对等：补偿申请材料含选择性不良事件报告

3. 生存偏倚：重症/高剂量患者可能早亡而无法申请补偿

4. 诊断异质性：患者含神经症性障碍（51.1%）、焦虑性神经症（16.0%）等，与现代试验人群可比性有限

结论

本研究首次量化了历史致幻剂治疗中剂量强度与闪回风险的关联性，为现代临床试验提供三大操作指南：严格限制累积剂量、系统监测HPPD（尤其长期随访）、重新评估甲基苯丙胺等增效策略的风险收益比。致幻剂治疗复兴必须建立在充分敬畏历史教训的基石之上。