肠道菌群作为IgA肾病治疗响应的预测工具：微生物标志物与临床预后的关联研究

本研究通过16S rRNA测序分析55例IgAN患者的基线肠道菌群特征，发现无应答组显著富集变形菌门（Proteobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes），其中埃希氏菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella）和假单胞菌属（Pseudomonas）是预测治疗无效的关键生物标志物（AUC 0.9103）。研究揭示了微生物失调通过氨基酸代谢和脂肪酸降解通路影响IgAN进展，为个体化治疗提供了新靶点。

　　

摘要

免疫球蛋白A肾病（IgAN）以糖基化缺陷的IgA1（Gd-IgA1）在肾小球沉积为特征，与肠-肾轴密切相关。该研究通过前瞻性收集55例经活检确诊的IgAN患者粪便样本，采用16S rRNA测序分析基线菌群特征。根据6个月随访结果将患者分为应答组（n=39）和无应答组（n=16），发现无应答组显著富集变形菌门和厚壁菌门，其中埃希氏菌-志贺菌属和假单胞菌属的扩增尤为突出。基于24个扩增子序列变异（ASVs）构建的随机森林模型显示出优异的预测效能（AUC 0.9103）。功能分析揭示无应答组微生物参与有害物质降解、脯氨酸/精氨酸代谢等通路，为理解菌群-宿主互作机制提供了新视角。

引言

IgAN作为全球最常见的原发性肾小球肾炎，20-40%患者将在确诊20年内进展至终末期肾病。其核心病理机制涉及肠相关淋巴组织产生的Gd-IgA1沉积，但治疗响应差异的预测标志物仍属空白。近年研究发现IgAN患者肠道菌群及其代谢产物与健康人群存在显著差异，靶向调控菌群的干预措施（如布地奈德缓释胶囊）已显示治疗潜力。

材料与方法

研究采用PRoBE设计，纳入eGFR>60 mL/min/1.73 m²的初治患者，排除3个月内使用抗生素/益生菌者。通过粪便基因组DNA提取和MiSeq平台测序分析菌群特征。应答标准分为完全缓解（蛋白尿<0.3 g/d）和部分缓解（蛋白尿下降>50%）。采用LEfSe分析差异菌群，PICRUSt2预测功能通路，随机森林模型评估预测效能。

结果

菌群特征

β多样性分析显示应答组与无应答组菌群结构显著分离（PCoA p<0.05）。无应答组特异性富集ASV1（埃希氏菌-志贺菌属）和ASV476（假单胞菌属），其相对丰度与临床指标呈正相关。

预测模型

24个ASVs构成的分类器在交叉验证中表现优异，其中假单胞菌属的ASV468通过干扰宿主脂肪酸代谢促进炎症，其预测权重占比达32%。

功能机制

无应答组菌群显著激活精氨酸生物合成（ko00220）和苯丙氨酸代谢（ko00360）等通路，可能通过影响胶原沉积加速肾纤维化。

讨论

该研究首次建立IgAN治疗响应的微生物预测体系。埃希氏菌-志贺菌属产生的脂多糖（LPS）可通过TLR4/NF-κB通路促进BAFF表达，而假单胞菌分泌的弹性蛋白酶可能破坏肠屏障完整性。这些发现为开发菌群靶向干预（如利福昔明调节TLR-4信号）提供了理论依据。

展望

未来需扩大样本验证标志物的普适性，并探索粪菌移植（FMT）或特定益生菌（如双歧杆菌）调节NLRP3炎症小体的治疗潜力。结合多组学技术深入解析菌群代谢物（如短链脂肪酸）与肾小球系膜细胞的互作机制，将推动IgAN精准医疗的发展。