单细胞染色质可及性图谱揭示肾移植后T细胞介导排斥反应与BK多瘤病毒相关肾病的分子特征差异

这篇综述通过单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC-seq）技术，首次系统描绘了肾移植后T细胞介导排斥反应（TCMR）与BK多瘤病毒相关肾病（BKPyVAN）的染色质可及性差异。研究揭示了两种病理状态下独特的细胞群体动态变化、关键通路（如抗原呈递、细胞周期）及上游转录调控因子（如AP-1、NR3C1），为开发精准诊断标志物提供了表观遗传学依据。

　　

Abstract

研究采用单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）解析了肾移植后TCMR和BKPyVAN的染色质动态。结果显示，TCMR样本中B细胞比例显著增加（较对照组提升2.1倍），而BKPyVAN组T细胞浸润更明显（p<0.01）。两种病理状态均导致近端小管（PT）细胞中HLA-DQB1基因位点可及性升高，但TCMR组还伴随内皮细胞（ENDO）脂代谢通路（如花生四烯酸合成）的异常激活。

Materials and methods

浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准（20240825A）的18例样本中，7例TCMR（Banff IA/IB）和6例BKPyVAN（SV40阳性）活检组织经机械消化后，通过10x Genomics平台构建scATAC-seq文库。采用ArchR软件（v1.0.1）分析，过滤标准为TSS富集分数<4或片段数<1000的细胞。

Results

细胞群体差异
t-SNE聚类显示TCMR组B细胞占比达12.7%（对照组5.3%），而BKPyVAN组CD8⁺ T细胞增加3倍。间质细胞（FIB）仅在TCMR中显著扩增（p=0.003），提示其可能参与排斥反应的组织重塑。

染色质可及性特征
PT细胞中，BKPyVAN特异性激活病毒应答通路（如HLA-DRB1位点），而TCMR更显著影响细胞周期相关基因（CCND1）。有趣的是，厚壁升支（TAL）细胞在BKPyVAN中呈现致癌通路（如Cyclin D1）的可及性改变，可能与病毒致瘤潜能相关。

转录调控网络
Motif富集分析发现：

• BKPyVAN的PT细胞中HNF4A/G调控元件活跃（p<0.001），提示再生修复机制激活
• TCMR组AP-1复合体（FOS/JUN）在免疫细胞中广泛富集，与炎症反应一致
• 共有的EGR1抑制可能解释两种病理下的上皮修复障碍

Discussion

该研究首次在表观遗传层面阐明：

1. TCMR中B细胞的抗原呈递作用可能通过HLA-DPB1可及性升高驱动排斥
2. BKPyVAN相关TAL细胞致癌特征为病毒致瘤理论提供新证据
3. 内皮细胞代谢重编程（如PLA2G1B基因）或成TCMR特异性标志物

局限性包括样本量较小（n=13病理组）及缺乏移植肾功能正常对照组。未来可通过空间转录组验证这些表观特征的空间分布规律。