综述：非小细胞肺癌铂类药物相关药效学和药代动力学基因SNP筛查在精准医学中的系统评价

（编辑推荐）本综述系统评价了ERCC1、ERCC2、ABCC2和GSTP1基因单核苷酸多态性(SNP)对非小细胞肺癌(NSCLC)铂类化疗疗效的影响，重点揭示GSTP1 rs1695等关键SNP与生存获益的显著关联，为基于SNP分型的精准化疗策略提供了循证依据。

　　

摘要

铂类化疗作为非小细胞肺癌(NSCLC)传统治疗手段，因肿瘤异质性导致疗效差异显著。系统分析显示，参与铂类药物代谢（GSTP1、ABCC2）和DNA损伤修复（ERCC1、ERCC2）通路的基因多态性可显著影响临床结局。其中GSTP1 rs1695（Ile105Val）在11项研究中显示与生存改善相关，其A→G突变导致酶活性降低，增强铂类敏感性。

引言

自1969年顺铂问世以来，铂类药物仍是野生型EGFR/ALK NSCLC的一线选择。然而靶向治疗时代下，约30-47%患者对铂类化疗无响应。研究表明，SNP通过改变药物代谢酶（如GSTP1）、转运体（ABCC2）和DNA修复蛋白（ERCC1/2）功能，进而调控铂类药效学和药代动力学过程。

材料与方法

遵循PRISMA指南，系统检索PubMed/EBSCO数据库370篇文献，最终纳入52项研究。采用STROPS标准评估质量，聚焦ERCC1 rs11615、ERCC2 rs13181等14个SNP与化疗响应（RECIST 1.1）、生存期的关联。

结果与讨论

主要发现

ERCC1 rs11615（C>T）通过3'-UTR区域调控mRNA稳定性，高表达者DNA修复增强导致铂类耐药。ERCC2 rs13181（Lys751Gln）虽在18项研究中无显著关联，但其错义突变可能影响解旋酶功能。ABCC2 rs717620（-24C>T）启动子区变异降低药物外排，而GSTP1 rs1695（Ile105Val）突变使谷胱甘肽结合活性降低，增加铂类蓄积。

分子机制

NER通路中，ERCC1/2编码的XPF/XPD蛋白形成修复复合物，SNP导致的氨基酸替换（如ERCC2 Asp312Asn）可能改变蛋白构象。药代动力学方面，GSTP1通过GSH共价结合铂类药物解毒，而ABCC2作为外排泵影响细胞内铂浓度。

临床转化挑战

尽管GSTP1 rs1695显示OR值达10.161，但不同种族等位基因频率差异（如亚洲人群C等型频率较高）要求个性化解读。当前CPIC数据库将ERCC1证据等级定为D级，提示需更多前瞻性研究验证。

结论

整合SNP谱可优化NSCLC化疗方案，尤其对缺乏靶向治疗指征的患者。未来需开发ARMS-LFA等低成本检测技术，并建立包含CNV等多组学参数的预测模型。