SERTAD4作为乳腺癌预后标志物和治疗靶点的多组学分析及机制研究

本研究针对乳腺癌(Breast Cancer, BC)治疗靶点匮乏的临床挑战，通过多数据库分析和体外实验首次揭示SERTAD4在BC中的致癌作用。研究人员发现SERTAD4在BC组织中异常高表达，与ER/PR阴性状态和TNBC亚型显著相关，并通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤迁移侵袭。该研究为BC特别是TNBC提供了新的预后标志物和潜在治疗靶点。

　　

乳腺癌长期占据全球女性恶性肿瘤发病率和死亡率首位，其中三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏有效治疗靶点成为临床难题。传统治疗方案主要依赖化疗，但易产生耐药性和严重副作用。近年来，寻找新的分子标志物和靶向治疗靶点成为突破TNBC治疗瓶颈的关键。在这一背景下，河北医科大学第四医院乳腺疾病中心的研究团队将目光投向了一个鲜为人知的基因——SERTAD4（SERTA结构域包含蛋白4）。

这项发表在《Clinical and Experimental Medicine》的研究，首次系统揭示了SERTAD4在乳腺癌中的生物学功能和临床意义。研究人员采用多组学整合分析策略，通过GEPIA2、TNMplot等数据库挖掘发现SERTAD4在乳腺癌组织中显著高表达，且与不良预后相关。为验证这一发现，研究团队收集了81例乳腺癌临床标本进行免疫组化检测，证实SERTAD4蛋白主要定位于细胞质和细胞膜，在TNBC亚型中表达最为显著。单细胞测序技术进一步显示SERTAD4特异性高表达于上皮细胞亚群，且表达水平与拷贝数变异(CNV)程度正相关。体外功能实验则证明敲低SERTAD4可显著抑制乳腺癌细胞的迁移、侵袭和增殖能力。

研究采用的关键技术包括：1）基于TCGA和GEO数据库的生物信息学分析；2）81例临床乳腺癌样本的免疫组化验证；3）单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析肿瘤微环境异质性；4）体外细胞功能实验（伤口愈合、Transwell和克隆形成实验）；5）分子对接和免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作。

研究结果部分：

1. "The expression of SERTAD4 in BC indicates a poor prognosis"：多数据库分析显示SERTAD4在乳腺癌组织显著高表达（p<0.05），临床样本验证其与ER/PR阴性状态、TNBC亚型和淋巴转移显著相关（p<0.05）。生存分析提示高表达患者总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)更差（HR=1.71）。

1. "SERTAD4 expression and function were analyzed through scRNA-seq analysis"：单细胞测序揭示SERTAD4主要表达于上皮细胞亚群，高表达细胞显示更强的CNV信号（p<0.05）和PI3K/AKT通路激活。

1. "Knocking down SERTAD4 can inhibit the migration,invasion and proliferation of BC cells in vitro"：siRNA敲低SERTAD4使MDA-MB-231细胞迁移率下降约50%，并下调PI3K、AKT及其磷酸化蛋白表达（p<0.05）。

1. "SERTAD4 interacts with PI3K"：分子对接发现SERTAD4与PI3K存在多个氢键结合位点，免疫共沉淀证实两者存在直接相互作用。

这项研究首次系统阐明了SERTAD4在乳腺癌中的致癌机制：通过与PI3K直接相互作用激活PI3K/AKT信号通路，进而促进肿瘤细胞的恶性表型。其重要意义在于：1）为乳腺癌特别是TNBC提供了新的预后标志物；2）揭示了SERTAD4-PI3K相互作用这一全新的治疗靶点；3）为开发靶向SERTAD4的小分子抑制剂提供了理论依据。研究也存在一定局限性，如临床样本量较小、缺乏体内实验验证等。未来研究可进一步探索SERTAD4在不同乳腺癌亚型中的精准治疗价值，以及其作为联合治疗靶点的潜力。