综述：组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合疗法在癌症治疗中的临床进展与功能模式

（推荐语）本综述系统阐释了表观遗传失调中组蛋白乙酰化（Histone acetylation）的关键作用，聚焦HDACs（组蛋白去乙酰化酶）与HATs的动态平衡对肿瘤发生的影响。重点分析了HDAC抑制剂（HDACIs）单药治疗血液恶性肿瘤的局限性，创新性提出与FDA批准药物联用的协同策略，为实体瘤治疗提供新思路。

　　

【Abstract】

表观遗传失调已成为癌症的重要特征，其中组蛋白乙酰化修饰在肿瘤形成中起核心调控作用。组蛋白乙酰化水平由组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和组蛋白乙酰转移酶（HATs）共同维持动态平衡。当HDACs过度活跃时，会移除组蛋白的乙酰基，导致染色质异常凝聚并促进肿瘤发生。目前组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）已被证实对多种恶性肿瘤具有治疗潜力，但其药代动力学和药效学特征仍需深入探索。

【HDACs的致癌机制】

研究发现HDACs通过多种途径参与肿瘤发生：① 通过去乙酰化组蛋白H3和H4，压缩染色质结构抑制抑癌基因转录；② 调控p53、Rb等关键肿瘤抑制蛋白的乙酰化状态；③ 影响HIF-1α等转录因子的稳定性。值得注意的是，不同亚型的HDAC（如I类HDAC1/2/3和II类HDAC4/5/6）在特定肿瘤中呈现差异化表达模式。

【HDACIs的临床困境】

尽管伏立诺他（Vorinostat）和罗米地辛（Romidepsin）等HDACIs已获批治疗T细胞淋巴瘤，但单药治疗存在明显局限性：① 对实体瘤客观缓解率不足15%；② 易产生剂量限制性毒性（如血小板减少）；③ 肿瘤微环境导致药物渗透障碍。这促使研究者探索基于HDACIs的联合策略。

【突破性联合方案】

临床前研究揭示了HDACIs与现有疗法的协同效应：

• 与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）联用可激活沉默的抑癌基因

• 联合PD-1/PD-L1抑制剂显著增强T细胞抗肿瘤活性

• 与PARP抑制剂协同诱导BRCA突变肿瘤的合成致死效应

• 增强拓扑异构酶II抑制剂（如阿霉素）的DNA损伤作用

【未来展望】

新一代选择性HDAC亚型抑制剂（如HDAC6特异性抑制剂）可降低毒性风险。基于表观遗传调控网络的"鸡尾酒疗法"设计，结合液体活检动态监测组蛋白乙酰化标志物，将推动精准医学时代的癌症联合治疗发展。值得注意的是，针对不同肿瘤分子分型的HDACIs联合用药方案，仍需大规模III期临床试验验证。