多功能抗阿尔茨海默病候选药物：2-(2-苯乙基)/2,3-苯乙烯基色酮衍生物的合成与多靶点评价

研究人员针对阿尔茨海默病（AD）的多靶点治疗挑战，设计并合成了新型2-(2-苯乙基)色酮和2/3-苯乙烯基色酮衍生物（A1–A16, B1–B43）。研究发现B22强效抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）(IC50 = 2.52 ± 1.11 μM)，选择性优于丁酰胆碱酯酶（BuChE），并抑制单胺氧化酶-B（MAO-B），同时B18和B22有效阻遏Aβ40/42和Tau聚集，促进淀粉样原纤维解聚。B22还显著降低活性氧（ROS）水平，保护细胞免受Aβ损伤，为开发疾病修饰型AD药物提供了多功能候选分子。

　　

科学家们巧妙地合成了一系列新颖的2-(2-苯乙基)色酮和2/3-苯乙烯基色酮衍生物（编号A1–A16, B1–B43），并针对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的关键病理因子进行了多靶点系统评估。体外实验惊喜地发现，化合物B22展现了强大的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）抑制活性，IC₅₀值低至2.52 ± 1.11 μM，而对丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase, BuChE）几乎无影响（IC₅₀ > 500 μM），还强力抑制单胺氧化酶-B（monoamine oxidase-B, MAO-B），在1 μM浓度下抑制率高达93.6%。更酷的是，硫黄素T（thioflavin T, ThT）荧光分析揭示，B18和B22能有效阻遏Aβ_40/42肽的聚集（IC₅₀分别为1.44和1.00 μM）和Tau原纤维形成（IC₅₀为2.61和3.32 μM），甚至能拆散已形成的淀粉样原纤维。分子对接和分子动力学（molecular dynamics, MD）模拟显示，B22在AChE活性位点结合稳固，亲和力优异（ΔG ≈ ?7.3 kcal/mol）。此外，B22在细胞实验中大显身手，将活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平削减高达89.5%，并在20 μM浓度下拯救Aβ诱导的SHSY5Y细胞毒性，让细胞活力恢复至85.7%。这些发现突显了色酮骨架，尤其是B22，作为多功能分子的潜力，为对抗AD的疾病修饰疗法点燃了新希望。