GPNMB/HIF-1α互作通过抑制神经元铁死亡缓解一氧化碳中毒后迟发性脑病的机制研究

本研究针对一氧化碳中毒后迟发性脑病(DEACMP)的神经保护机制展开探索。研究人员通过构建CO中毒大鼠模型和氧糖剥夺(OGD)PC-12细胞模型，首次揭示糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)通过STAT3转录激活上调，并与HIF-1α直接结合抑制其泛素化降解，进而减轻神经元铁死亡(Ferroptosis)的分子机制。该发现为DEACMP治疗提供了新靶点，论文发表于《Acta Neuropathologica Communications》。

　　

每年冬季取暖季，一氧化碳(CO)中毒事件频发，其中20%-40%患者会发展为迟发性脑病(DEACMP)，出现认知障碍、运动失调等严重后遗症。这种"假愈期"后突然恶化的神经退行性病变，目前临床仅能对症治疗，根本机制尚未阐明。铁死亡(Ferroptosis)作为一种新型细胞死亡方式，在神经退行性疾病中作用凸显，但其在DEACMP中的调控网络仍是空白。

吉林大学第一医院的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表重要成果。他们发现星形胶质细胞分泌的糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)在DEACMP大鼠海马CA1区异常升高，通过双荧光素酶报告基因和染色质免疫沉淀(ChIP)证实STAT3是其转录激活因子。更关键的是，免疫共沉淀(Co-IP)和免疫荧光显示GPNMB直接结合缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)并抑制其泛素化降解，从而激活FPN1/Nrf2/HO-1轴抵抗铁死亡。这项研究首次揭示GPNMB/HIF-1α轴通过调控铁死亡缓解DEACMP的分子机制，为开发神经保护药物提供了新思路。

研究采用四大关键技术：1)建立CO中毒大鼠模型和OGD细胞模型模拟DEACMP；2)Morris水迷宫评估认知功能；3)FerroOrange染色和ELISA检测铁死亡标志物；4)通过AAV病毒介导的脑区特异性基因操纵验证靶点功能。

【Fer-1减轻DEACMP认知障碍】

通过Morris水迷宫测试发现，铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)显著改善CO中毒大鼠的逃避潜伏期和游泳距离。尼氏染色显示Fer-1使海马CA1区神经元尼氏体数量回升，Western blot证实突触蛋白SYP和PSD95表达恢复。

【GPNMB抑制神经元铁死亡】

在OGD处理的PC-12细胞中，过表达GPNMB使铁含量降低37.5%，谷胱甘肽(GSH)水平提升2.1倍，同时减少脂质过氧化产物MDA。TUNEL染色显示GPNMB使细胞凋亡率从28.6%降至12.3%。

【STAT3/GPNMB/HIF-1α调控轴】

生物信息学预测STAT3结合GPNMB启动子区-1542~-1534bp位点，双荧光素酶实验证实STAT3过表达使GPNMB启动子活性增强3.8倍。Co-IP显示GPNMB与HIF-1α存在直接相互作用，并抑制其泛素化降解。

【体内基因治疗验证】

海马区注射AAV-GPNMB使CO中毒大鼠平台穿越次数从1.2次增至3.8次，GPX4阳性细胞数恢复至正常组82.5%，而shRNA敲减GPNMB则加剧神经元损伤。

这项研究不仅阐明DEACMP中铁死亡的关键作用，更发现GPNMB通过"STAT3转录激活-GPNMB表达上调-HIF-1α蛋白稳定"的三级调控网络抵抗神经元铁死亡。临床转化方面，重组GPNMB胞外片段或STAT3/HIF-1α双靶点激动剂有望成为DEACMP治疗新策略。值得注意的是，GPNMB在帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病中也显示保护作用，该机制的发现可能具有更广泛的治疗意义。