综述：MAPK信号通路在卵巢卵泡发育中的作用

这篇综述系统阐述了丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路在卵巢卵泡发育中的关键调控作用，涵盖从原始卵泡形成到黄体化的全过程，并探讨其异常与卵巢早衰(POI)、多囊卵巢综合征(PCOS)等疾病的关联。通过整合ERK/JNK/p38等亚家族的功能机制，为生殖健康研究提供了新的靶点视角。

　　

MAPK信号通路在卵巢生理中的核心作用

原始卵泡的形成与激活

MAPK通路通过KIT-PI3K/AKT-FOXO3轴调控原始卵泡组装，其中ERK1/2的磷酸化状态与mTORC1-KITL信号协同促进休眠卵泡的激活。JNK通路则通过降解E-钙黏蛋白促进生殖细胞囊肿破裂，而p38通过FGF23-FGFR1通路维持卵母细胞存活。非编码RNA如miR-144-3p通过靶向MAP3K9调控p38通路，影响颗粒细胞(GCs)凋亡与卵泡激活。

优势卵泡的选择

在牛模型中，MAPK3/1的早期激活是卵泡偏倚的关键标志。TRIB2通过抑制ERK1/2/p38通路负调控GCs增殖，而ANGPT1-TEK-Ras/ERK级联促进血管生成和细胞存活。值得注意的是，优势卵泡选定后，MAPK3/1的持续作用减弱，提示其功能具有阶段特异性。

卵丘-卵母细胞复合体(COC)扩张

黄体生成素(LH)通过EGFR-ERK1/2-C/EBPβ通路诱导环氧合酶2(PTGS2)和透明质酸合成酶2(HAS2)表达，而PGE₂通过EP2/EP4受体形成正反馈循环维持扩张。p38 MAPK则差异化调控卵丘细胞中EGF样因子表达，其缺失可通过GCs来源的AREG补偿性上调维持生育力。

排卵与黄体化的分子开关

LH触发的KRAS-ERK1/2持续激活是卵泡破裂的必要条件，抑制ERK1/2会导致排卵障碍。黄体化过程中，MAP3K8通过磷酸化LRH-1和C/EBPα/β促进孕酮合成，而PGF_2α通过ERK/SP1上调20α-HSD，加速黄体退化。JNK通路则在黄体萎缩期通过ATF3-MCP-1轴促进炎症反应。

MAPK失调与生殖病理的关联

卵巢衰老与POI

氧化应激通过p38^MAPK核质转位触发GCs衰老，而JNK/BCL-2通路失调导致卵泡储备耗竭。FXPOI患者中MAPK通路下调，而环磷酰胺诱导的POI模型显示ERK1/2过度激活可能加速卵泡耗竭。临床干预如金凤丸通过抑制IL-17A/ERK1/2缓解POI。

PCOS的多靶点紊乱

高雄激素通过ERK1/2上调CYP17A1，而胰岛素抵抗与MAPK介导的GLUT4抑制相关。卵泡微环境中P2X7-NOX2-JNK通路促进GCs炎症，而miR-185-5p通过靶向Map4k4改善氧化损伤。值得注意的是，CD24⁺ GCs减少导致EGFR-ERK1/2信号缺陷，可能是无排卵的关键因素。

未来研究方向

亟待阐明非典型MAPK(如ERK7/8)在卵泡发育中的作用，探索ncRNA-MAPK交互网络，并开发时空特异性调控策略。类器官与活体成像技术的结合，将为解析MAPK通路的动态调控提供新工具。