孟德尔随机化揭示可调控风险因素与食管癌的因果关联：咖啡摄入、吸烟与BMI的风险作用及T2DM、教育时长与LDL-C的保护效应

本研究通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，探究了14种可调控风险因素与食管癌(EC)的因果关联。研究人员利用740例EC患者和372,016例对照的GWAS数据，发现咖啡摄入(OR=1.003)、吸烟(OR=1.008)和BMI(OR=1.001)显著增加EC风险，而2型糖尿病(T2DM)(OR=0.999)、教育时长(OR=0.999)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(OR=0.999)具有保护作用。该研究为EC的病因学预防提供了遗传学证据，发表于《Discover Oncology》。

　　

食管癌(EC)作为全球癌症相关死亡的第六大原因，其五年生存率仅为10%-30%，是一种极具侵袭性的恶性肿瘤。尽管大量观察性研究提示高温饮食、吸烟、肥胖等因素与EC发生相关，但这些关联是否具有因果性仍不明确。传统的随机对照试验(RCT)因伦理限制难以实施，而观察性研究又易受混杂因素干扰。这一困境促使福建医科大学附属协和医院胸外科的研究团队采用孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)方法，通过遗传变异模拟随机分组，系统评估了14种可调控因素与EC的因果关联。

研究团队采用两样本MR设计，以单核苷酸多态性(SNPs)为工具变量，整合英国生物银行(UK Biobank)740例EC患者和372,016例对照的GWAS数据。关键技术包括：1)从GIANT、FinnGen等国际联盟获取暴露因素GWAS数据；2)筛选p≤5×10^-8的SNPs作为工具变量；3)通过逆方差加权(IVW)、MR-Egger等5种方法进行因果估计；4)采用留一法敏感性分析和表型扫描(PhenoScanner)验证结果可靠性。

3.1 生活方式因素

研究发现每日咖啡摄入量每增加1单位，EC风险升高0.3%(OR=1.003)，与既往亚洲人群研究结论相悖。吸烟展现出最强的风险效应(OR=1.008)，可能与烟草中N'-亚硝基降烟碱等致癌物诱导DNA突变有关。值得注意的是，教育时长每增加1年可使EC风险降低0.1%(OR=0.999)，这可能是受教育人群更易获得健康资源和医疗服务的体现。

3.2 糖代谢特征

与常规认知相反，2型糖尿病(T2DM)表现出保护效应(OR=0.999)。这一发现与荷兰33万人的队列研究结果一致，但机制可能与糖尿病患者的代谢重编程或医疗监测频率增加有关。空腹血糖虽未达统计学意义，但也呈现负向趋势。

3.3 脂质谱与体形指标

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每升高1单位，EC风险降低0.1%(OR=0.999)，这与EC患者常伴低LDL-C的临床观察相符。体重指数(BMI)和臀围分别显示明确的风险效应(OR=1.001)，可能通过胃食管反流病和脂肪因子紊乱促进癌变。

该研究首次通过MR分析证实了教育时长对EC的保护作用，并揭示了T2DM与EC风险的负相关这一反直觉现象。尽管咖啡摄入的效应值接近临界阈值(IVW p=0.046)，但加权中位数等补充方法均支持其风险作用。这些发现为EC的精准预防提供了新思路：通过控烟、体重管理和延长教育等公共卫生干预，可能有效降低EC负担。研究局限性包括主要基于欧洲人群数据，且部分SNPs可能存在未被检测的多效性。未来需要更多跨种族研究和机制探索来验证这些因果关联。