整合基因组学分析揭示霍奇金与非霍奇金淋巴瘤的新型致病基因及其免疫调控机制

本研究通过整合转录组关联分析(TWAS)、蛋白质组关联分析(PWAS)和孟德尔随机化(SMR)技术，系统鉴定了KRT1、ERAP2等6个淋巴瘤关键致病基因，揭示了免疫调节与肿瘤抑制的新机制，为靶向治疗提供理论依据。

　　

淋巴瘤作为免疫系统恶性疾病，每年导致全球超27万人死亡，其中非霍奇金淋巴瘤(NHL)占比高达87%。尽管BCL2、MYC等基因已被证实参与发病，但现有研究多局限于表型关联而非因果论证。更棘手的是，淋巴瘤60余种亚型的分子机制差异显著，而当前GWAS数据仅覆盖少数亚型，导致关键驱动基因的识别存在巨大空白。

乔治梅森大学系统生物学学院(George Mason University School of Systems Biology)的Patrick Shi团队在《Discover Oncology》发表突破性研究，通过多组学整合分析首次构建了淋巴瘤致病基因网络。研究人员创新性地将芬兰生物库(FinnGen)的377,277例GWAS数据与GTEx血液转录组、eQTLGen联盟的31,684例eQTL数据进行三重验证，采用FUSION软件并行开展TWAS、PWAS和SMR分析，并利用HEIDI检验排除连锁不平衡干扰。关键技术包括：1)基于METAL软件的GWAS元分析整合滤泡性和非滤泡性NHL数据；2)采用1000 Genomes欧洲人群LD参考面板校正局部连锁不平衡；3)通过SMR-HEIDI算法验证基因表达与表型的因果关联。

主要发现

PWAS分析：在p<0.05阈值下鉴定出106个NHL相关蛋白（如KRT1-Z=2.4874）和67个HL相关蛋白，其中FAS(β_GWAS=-0.1169)和C5(β_GWAS=-0.0516)表达降低显著增加NHL风险。

TWAS分析：172个NHL风险基因中，ERAP2(β_eQTL=0.9935)通过MHC I类抗原呈递途径影响T细胞识别，而RMDN1可能通过微管动力学调控BCL2定位。

SMR验证：270个基因显示因果关联，其中KRT1(p_SMR=0.0475)通过EGFR-MYC通路促进增殖，而UNC5B作为HL唯一因果基因(β_GWAS=-0.0955)可能通过FAK-MAPK通路抑制转移。HEIDI检验(p_HEIDI>0.05)证实这些关联源于多效性而非连锁。

讨论与意义

该研究首次揭示KRT1通过调控BCL2表达影响NHL进程，而ERAP2通过改变IL-6/TNF-α水平重塑肿瘤微环境。特别值得注意的是，补体成分C5的缺失可能通过削弱NK细胞杀伤作用导致免疫逃逸，这为靶向补体系统的免疫疗法提供新思路。局限性在于未进行功能实验验证，且欧洲人群数据可能影响结论普适性。这些发现不仅完善了淋巴瘤分子分型体系，更为开发针对FAS死亡受体通路、ERAP2抗原加工机制的新型疗法奠定基础，未来结合类器官模型和单细胞测序将进一步提升临床转化价值。