表观遗传时钟预测试管婴儿活产率：生物年龄或成生育潜能新指标

为解决传统卵巢储备指标（如AMH、AFC）难以精准预测IVF活产率的问题，意大利米兰大学团队开展前瞻性队列研究，首次发现表观遗传年龄（DNAm Age）可独立于卵巢储备预测试管婴儿成功率。通过对379名女性血液样本的DNA甲基化（DNAm）分析（基于焦磷酸测序的简化表观遗传时钟模型），研究人员证实DNAm Age较低的女性活产率更高（adj.OR=0.91/年，p<0.001），尤其在31-35岁人群中预测效能最优（AUC=0.637）。该研究为开发生育特异性表观遗传模型奠定基础，有望优化个体化生殖诊疗策略。

　　

论文解读

研究背景

全球约1.86亿人受不孕症困扰，尽管辅助生殖技术（ART）不断进步，试管婴儿（IVF）活产率（LBR）仍不足35%，且随女性年龄增长显著下降。传统指标如抗缪勒管激素（AMH）和窦卵泡计数（AFC）主要反映卵泡数量，却难以评估卵母细胞质量这一影响IVF成功的关键因素。表观遗传时钟——通过DNA甲基化（DNAm）模式量化生物年龄的算法——在衰老研究中展现出突破性价值，但其在生殖领域的应用尚未成熟。此前小规模研究提示，表观遗传年龄可能与ART结局相关，但缺乏大样本验证。

研究设计与方法

米兰大学附属医院（Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico）领衔的前瞻性研究纳入379名首次接受IVF治疗的女性，采集外周血提取白细胞基因组DNA，采用简化表观遗传时钟模型（"Zbiec-Piekarska2"算法），通过焦磷酸测序（pyrosequencing）分析ELOVL2、C1orf132、TRIM59、KLF14、FHL2基因的5个CpG位点甲基化水平，计算表观遗传年龄（DNAm Age）和表观遗传年龄加速（EPA）。主要终点为累计活产率（包含冻存胚胎移植），通过多变量逻辑回归、ROC曲线等评估预测效能，并与AMH、AFC等传统指标对比。

关键结果

1. 表观遗传年龄与活产率独立相关

   成功活产组（n=204）的DNAm Age显著低于未成功组（36±5岁 vs. 39±5岁，p<0.001）。校正AFC、BMI等因素后，DNAm Age每增加1年，活产概率下降9%（adj.OR=0.91，95%CI:0.87-0.96），提示其预测价值独立于卵巢储备功能。

2. 年龄分层揭示最佳预测窗口

   在31-35岁女性中，DNAm Age和EPA的预测效能（AUC=0.637）优于传统指标（AMH-AUC=0.573；AFC-AUC=0.550），而≤30岁组以AFC最佳（AUC=0.607），≥40岁组以实际年龄最优（AUC=0.625）。

3. 多参数模型提升预测精度

   整合表观遗传年龄加速（EPA）、实际年龄和AFC的预测模型Y1（公式：Y1=5.300–0.149×年龄–0.043×EPA+0.021×AFC）将预测AUC提升至0.692，较单一实际年龄模型（AUC=0.672）更具临床潜力。

结论与意义

该研究首次在大样本IVF队列中验证表观遗传时钟的临床价值：DNAm Age可捕捉传统指标无法反映的生殖系统衰老，尤其为31-35岁女性提供更精准的生育力评估工具。局限性包括：（1）简化时钟模型（仅5个CpG位点）未针对生殖系统优化；（2）外周血甲基化可能无法完全反映卵巢老化；（3）不孕病因异质性影响亚组分析效能。未来需开发生育特异性表观遗传模型，通过全基因组甲基化筛选卵巢衰老关键位点，推动IVF个体化诊疗。

论文发表于《Reproductive Biology and Endocrinology》（2025），为优化辅助生殖技术预后评估开辟新路径。