中年小鼠急性脊髓损伤的分子病理学特征及单细胞转录组解析

随着脊髓损伤(SCI)患者中位年龄升至43岁，针对中年群体的病理机制研究亟待深入。美国迈阿密大学团队通过空间转录组(10X Visium)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，首次系统比较了年轻(2-4月)与中年(10-12月)小鼠SCI后的细胞异质性。研究发现尽管两者运动功能恢复和组织病理学相似，但中年小鼠髓系细胞亚群、少突胶质前体细胞(OPC)和成纤维细胞的转录特征显著改变，揭示了年龄相关修复机制衰退的早期分子标志。该成果为临床中老年SCI精准治疗提供新靶点，发表于《Journal of Neuroinflammation》。

　　

脊髓损伤一直是神经科学领域最具挑战性的医学难题之一。随着社会老龄化加剧，一个令人担忧的趋势逐渐显现——脊髓损伤患者的中位年龄已从29岁攀升至43岁。临床数据表明，65岁以上患者的康复效果显著差于20岁以下群体，但关于"中年转折期"的病理机制研究却存在巨大空白。传统观点认为衰老会导致更严重的炎症反应和组织修复障碍，然而这些结论主要基于年轻与老年(18-24月)动物的对比。当人类"中年"对应小鼠10-14月龄时，这个承上启下的关键阶段究竟会发生什么？迈阿密大学米勒医学院的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的最新研究，通过多组学技术揭开了这一谜题。

研究团队采用10X Genomics Visium空间转录组和Chromium单细胞测序技术，对年轻(2-4月)与中年(10-12月)小鼠的脊髓损伤区域进行高分辨率解析。实验设计包含行为学评估(Basso Mouse Scale)、免疫组化(CD11b⁺/PDGFRβ⁺细胞定量)和EdU增殖检测，重点分析了3天急性期的72,000个单细胞转录组和4mm损伤区域的空间基因表达谱。

年轻与中年小鼠显示相似的 locomotor 恢复和组织病理学

通过28天纵向观察发现，两组小鼠的BMS评分无显著差异。免疫染色显示GFAP^-损伤面积、CD11b⁺巨噬细胞和PDGFRβ⁺成纤维细胞密度均保持相当。EdU标记证实星形胶质细胞、巨噬细胞和成纤维细胞的增殖活性也无年龄依赖性差异。这些结果挑战了既往认为中年必然导致更差预后的观点。

空间转录组揭示保守的损伤区域划分

空间聚类识别出8个特征区域：浸润损伤核心、坏死区、瘢痕界面和基质层构成损伤区；白质、背角、灰质和腹侧运动神经元代表 spared 组织。中年组仅在坏死区检测到6个差异基因，提示空间组织结构的高度保守性。值得注意的是，基质层高表达Col1a1/Smoc2等纤维化基因，而瘢痕界面同时保留Plp1等白质标记和Spp1等免疫标记。

单细胞解析发现关键亚群变异

髓系细胞中，中年组巨噬细胞-A(Macro-A)亚群减少15%，其脂代谢通路被N-乙酰神经氨酸代谢取代；中性粒细胞(Neutro-activated)的迁移相关基因显著上调。神经胶质方面，中年少突胶质前体细胞(OPC-B)的炎症反应特征消失，但增殖活性增强。最显著的差异出现在成纤维细胞-1亚群(Fibroblast-1)，该群在中年组增加2倍并特异性激活ECM组装通路，其基因特征与人类脑膜成纤维细胞高度相似。

这项研究首次绘制了中年脊髓损伤的分子图谱，揭示了一个重要悖论：虽然传统病理指标未见异常，但关键细胞亚群已出现功能重塑。特别值得注意的是，巨噬细胞PI3K信号通路的丢失可能与脂质清除障碍相关，而成纤维细胞-1亚群的扩张提示纤维化风险的潜在增加。这些发现为理解临床中老年患者康复差异提供了新视角——当病理改变尚未显现时，细胞水平的微妙变化可能已悄然决定修复轨迹。该研究建立的10-12月龄小鼠模型，将有助于开发针对"中年转折期"的精准干预策略。

未来研究可进一步探索：1) 巨噬细胞亚群改变对髓鞘再生的影响；2) OPC炎症特征消失是否削弱神经保护作用；3) 靶向成纤维细胞-1亚群能否延缓年龄相关纤维化。这些发现不仅对脊髓损伤，也对阿尔茨海默病(Hmox1/Apoc1等老年相关基因的差异表达)等神经退行性疾病具有启示意义。