子宫内膜分子分型揭示复发性着床失败的异质性病因：免疫驱动与代谢驱动的双重机制

本研究针对辅助生殖技术(ART)中复发性着床失败(RIF)的临床难题，通过整合多组学数据首次揭示了子宫内膜功能异常的两种分子亚型——免疫驱动型(RIF-I)和代谢驱动型(RIF-M)。研究人员开发了MetaRIF分类器(AUC达0.94)，发现RIF-I以IL-17/TNF信号通路激活和Th17细胞浸润为特征，RIF-M则表现为氧化磷酸化和脂肪酸代谢紊乱。该研究为RIF的精准诊疗提供了分子分型框架，并推荐西罗莫司和前列腺素作为潜在亚型特异性治疗策略。

　　

在辅助生殖技术领域，复发性着床失败(RIF)犹如一道难以逾越的高墙——即使移植优质胚胎，部分患者仍经历多次失败。这种困境背后，胚胎因素已被广泛研究，但子宫内膜这个"土壤"的异常却长期笼罩在迷雾中。传统观点将RIF视为单一疾病，导致治疗策略千篇一律，而临床响应率参差不齐。更棘手的是，现有研究受限于样本量小、平台异质性等问题，如同盲人摸象，难以揭示RIF的全貌。厦门大学医学院附属第一医院的研究团队意识到，破解RIF之谜需要新的视角——从分子层面解构子宫内膜的异质性。

研究人员开展了一项开创性研究，整合4个公共数据集和内部队列共238例样本，采用随机效应模型消除批次差异，通过MetaDE鉴定出1,776个差异基因。运用ConsensusClusterPlus进行无监督聚类，结合CIBERSORT免疫浸润分析和METAFlux代谢通量计算，最终构建了MetaRIF机器学习分类器。关键技术包括：多中心转录组数据整合、基于单细胞数据的免疫微环境解析、GSEA通路富集、以及CMap药物预测。

分子分型揭示RIF异质性

通过共识聚类分析，研究首次将RIF患者明确分为两种亚型：RIF-I呈现"免疫风暴"特征，IL-17和TNF信号通路显著激活(p<0.01)，伴随Th17细胞和CD56^dim NK细胞浸润；而RIF-M则表现为"代谢失调"，氧化磷酸化和类固醇激素合成通路异常(ES=0.19,p<0.01)。免疫组化验证显示，RIF-I中T-bet/GATA3比值显著升高，完美呼应了Th1/Th2失衡的理论。

临床关联与机制解析

RIF-I患者抗核抗体(ANA)水平升高，印证了自身免疫参与；RIF-M则与较高BMI相关，暗示代谢综合征的潜在影响。特别值得注意的是，生物钟基因PER1在RIF-M中表达异常(FC=4.64)，提示昼夜节律紊乱可能通过干扰激素敏感性影响着床。

精准诊疗新工具

开发的MetaRIF分类器在独立验证中表现优异(AUC:0.88)，显著优于既往模型。基于CMap分析，推荐mTOR抑制剂西罗莫司用于RIF-I，前列腺素用于RIF-M，为个体化治疗提供分子依据。

这项发表于《Journal of Translational Medicine》的研究，首次建立了RIF的子宫内膜分子分型体系，突破了传统"一刀切"的治疗模式。其价值不仅在于发现免疫与代谢两条致病轴，更在于将基础研究成果转化为可临床应用的MetaRIF分类器。未来，这种分型策略有望指导医生像"匹配钥匙与锁"般精准选择治疗方案，为攻克RIF这一生殖医学难题提供新范式。研究揭示的PER1基因与激素敏感性关联、Th17/Treg平衡阈值等发现，也为深入探索着床机制开辟了新路径。