CD8+T细胞代谢异常激活与急性髓系白血病不良预后的相关性研究

本研究针对急性髓系白血病(AML)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发难题，通过建立非照射AML小鼠模型结合生物信息学分析，首次揭示CD8+T细胞在疾病早期异常代谢激活导致免疫逃逸的机制。研究发现MHC半相合条件下CD8+T细胞保持正常代谢状态和强效抗白血病活性，而MHC全相合时则出现OXPHOS过度激活并加速耗竭。基于代谢相关基因(MAGs)建立的评分系统可预测AML患者不良预后，为优化移植策略提供分子依据。

　　

急性髓系白血病(AML)作为威胁生命的血液系统恶性肿瘤，尽管异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已取得显著疗效，但移植后复发仍是临床面临的主要挑战。近年来，半相合造血干细胞移植(haplo-SCT)展现出比全相合同胞移植更强的移植物抗白血病(GVL)效应，但其分子机制尚未阐明。同时，肿瘤微环境(TME)介导的免疫逃逸被认为是复发的主要原因，但AML中T细胞功能动态变化规律，特别是在不同MHC匹配状态下的代谢特征仍存在争议。

北京大学人民医院血液病研究所的研究团队通过建立非照射AML-ETO小鼠模型，系统分析了MHC全相合(ML组)与半相合(HL组)条件下T细胞的动态变化。研究发现，在相同肿瘤负荷下，ML组CD8⁺T细胞早期即出现显著的代谢基因激活，特别是氧化磷酸化(OXPHOS)通路过度活化，伴随活性氧(ROS)清除基因Sod2、Gpx1等上调。这种异常代谢状态不仅未能增强T细胞功能，反而导致其快速耗竭，加速白血病进展。相比之下，HL组CD8⁺T细胞保持与健康小鼠相似的代谢谱和更强的细胞因子分泌与细胞毒活性，解释了半相合移植更强的GVL效应。基于268个代谢相关基因(MAGs)建立的评分系统在TCGA数据集和单细胞测序数据中均证实，高MAG评分与AML患者不良预后显著相关。该研究发表于《Journal of Translational Medicine》，为AML免疫治疗提供了新的代谢干预靶点。

研究采用的主要技术包括：(1)建立AML-ETO-GFP⁺非照射小鼠模型，分别移植至MHC全相合(BALB/c)和半相合(CB6F1)受体；(2)流式细胞术分选外周血和脾脏CD4⁺/CD8⁺T细胞进行RNA-seq；(3)生物信息学分析差异表达基因(DEGs)和代谢通路；(4)利用GSE223844单细胞数据集和TCGA数据验证临床相关性。

研究结果

MHC半相合延缓AML进展

通过监测AML-ETO-GFP⁺细胞动态，发现HL组白血病进展显著慢于ML组。在相同外周血肿瘤负荷(1-5% GFP⁺)时，HL组脾脏肿瘤浸润和免疫细胞组成更接近正常状态。

半相合组脾脏CD8⁺T细胞激活增强

RNA-seq分析显示，HL组脾脏CD8⁺T细胞较ML组显著上调2494个基因，包括T细胞激活相关基因Cd2、Il2等。GO分析揭示这些基因富集于T细胞分化与免疫应答调控通路。

增强的细胞因子与细胞毒活性

排除基础免疫背景差异后，HL组特异性上调基因显著富集于细胞毒(如Tgtp1、Art2b)和细胞因子(如Irf1、Lta)相关通路，GSEA证实其细胞毒功能更强。

代谢异常预示不良预后

ML组CD8⁺T细胞早期即出现OXPHOS等代谢通路异常激活，伴随Sod2等ROS清除基因上调。建立的MAG128评分中，OXPHOS相关基因占41.4%。单细胞分析显示，难治性AML患者CD8⁺T效应细胞AUCell_MAG评分显著高于缓解组。

结论与意义

该研究首次揭示CD8⁺T细胞代谢异常激活是AML早期进展的关键特征。MHC半相合通过维持T细胞正常代谢状态而增强GVL效应，而全相合时OXPHOS过度活化导致T细胞耗竭。提出的MAG评分系统为AML预后预测提供了新工具，靶向T细胞代谢重编程可能成为克服免疫治疗耐药的新策略。研究从代谢角度阐释了haplo-SCT优势的分子基础，为优化移植方案和开发联合治疗策略提供了理论依据。