两亲性白蛋白-聚乳酸纳米颗粒实现紫杉烷类药物的高效递送：克服传统制剂局限性的新策略

为解决紫杉烷类药物（PTX/DTX/CTX）因疏水性需依赖表面活性剂（如Cremophor EL/PS80）导致严重副作用的问题，研究人员开发了基于人血清白蛋白（HSA）与聚乳酸（PLA）共价偶联的新型纳米平台（HSA-PLA NPs）。通过硫醇-马来酰亚胺反应构建核壳结构，该平台显著提升药物负载量（LC%达15.1%）和胶体稳定性（CMC 0.5 μM），并在体外（IC50低至0.1 nM）和体内（肿瘤沉积量较Abraxane提高）均展现优异性能，为临床肿瘤治疗提供了普适性解决方案。

　　

紫杉烷类药物如紫杉醇（Paclitaxel, PTX）、多西他赛（Docetaxel, DTX）和卡巴他赛（Cabazitaxel, CTX）是癌症化疗的基石，但其强疏水性导致传统制剂需依赖表面活性剂（如Cremophor EL或聚山梨酯80）和有机溶剂，引发严重不良反应（如中性粒细胞减少和超敏反应）。尽管白蛋白纳米粒（如Abraxane）通过nab技术实现了PTX的无溶剂递送，但其药物负载量（≤10% w/w）和稳定性不足，且无法普适于其他紫杉烷类药物。针对这一临床痛点，英国伦敦大学学院（University College London, UCL）的研究团队创新性地设计了两亲性HSA-PLA纳米颗粒，通过化学修饰和自组装技术突破现有递送系统的局限性。

研究团队采用硫醇-马来酰亚胺反应将疏水性聚合物聚乳酸（PLA）共价偶联至HSA的Cys-34位点，形成具有核壳结构的纳米颗粒（HSA-PLA NPs）。关键技术包括：1）TCEP还原商业HSA释放游离巯基；2）4-氮杂苯甲酸淬灭过量还原剂；3）MAL-PLA与还原HSA的定点偶联；4）超声辅助药物装载；5）通过动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）和临界胶束浓度（CMC）测定表征纳米颗粒性质；6）利用LC-MS/MS分析小鼠体内药物分布。

3.1 HSA-PLA偶联物的合成与表征

通过Ellman法证实商业HSA中65%的Cys-34巯基被封闭，经TCEP还原后成功释放（图2）。MALDI-TOF显示HSA-PLA分子量增加1384 Da（p<0.01），证实平均每个HSA偶联1个PLA分子（图3A-B）。FT-IR在1756 cm^-1处出现PLA特征峰（图3C），CD光谱显示二次结构变化主要源于冻干过程而非PLA修饰（α-螺旋从44.5%降至16.9%）。

3.2 HSA-PLA纳米颗粒的自组装特性

DLS显示HSA-PLA NPs粒径（170±7 nm）显著大于游离HSA（14±8 nm，p<0.0001），且PDI从0.57降至0.15（表3）。TEM证实其球形形貌（图4E），zeta电位更负（-26.3 mV vs -12.6 mV），CMC低至0.5 μM（图5C），提示血液稀释下的高稳定性。

3.3 紫杉烷负载性能

XRD证明药物以无定形态封装（图6A），负载量达PTX 15.1%、DTX 13.2%、CTX 14.0%（表5）。DLS显示载药后粒径保持单分散（PTX组PDI 0.07），TEM中晶体结构为冻干保护剂海藻糖（图6C）。

3.4 体外抗肿瘤活性

在7种癌细胞系中，HSA-PLA NPs的IC₅₀均低于10 ng/mL，其中CTX-NPs对卵巢癌A2780和乳腺癌BT549的IC₅₀<0.1 ng/mL（表6）。流式细胞术显示FITC负载量从0.6%提升至1.6%时，细胞摄取MFI显著增加（p<0.0001），证实递送效率与载药量正相关（图8）。

3.6 体内肿瘤靶向性

在4T1乳腺癌模型中，HSA-PLA(PTX)的肿瘤PTX沉积量显著高于Abraxane（p<0.01），而肝肾分布无差异（图9），与体外结果一致。

该研究通过分子工程改造HSA，构建了可普适性递送紫杉烷的纳米平台。其核心创新点在于：1）通过PLA偶联创建额外疏水核心，突破HSA天然疏水口袋的载药限制；2）一锅法合成工艺易于放大生产；3）规避表面活性剂毒性同时提升疗效。发表于《International Journal of Pharmaceutics》的这项工作，不仅为DTX、CTX等现有药物的临床剂型改进提供方案，更为新一代紫杉烷的递送铺平道路，具有显著的临床转化价值。