优化口腔粘附性瑞格列奈立方体凝胶：体外表征与链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠模型的体内降糖活性研究

为解决口服瑞格列奈(RPG)生物利用度低(~56%)、首过效应显著及半衰期短(~1 h)导致的糖尿病管理难题，开罗大学研究人员开发了一种新型口腔粘附性立方体凝胶(Opt-RPG-Cubogel)。通过Box-Behnken设计优化立方体颗粒(cubosomes)，结合22因子设计整合凝胶基质，该制剂展现高包封率(SE% 88.01±3.92%)、纳米粒径(PS 252.55±17.18 nm)及负电位(ZP -31.13±1.42 mV)。体内外实验证实其延长药物释放(>24 h)、增强粘膜渗透(渗透系数Kp提升4.4倍)及显著降糖活性(血糖降幅67.26%)，为II型糖尿病提供高效缓释递送新策略。

　　

糖尿病(DM)作为全球健康危机，预计2045年患者将达7.83亿，其核心病理特征是胰岛素分泌或功能障碍引发的持续性高血糖。这种代谢紊乱会激活肌醇加氧酶(MIOX)通路，导致氧化应激和血管并发症。瑞格列奈(RPG)——一种速效降糖药——虽能有效刺激胰岛素分泌，却因水溶性差(37°C时34 μg/mL)、首过效应强和半衰期短(~1 h)，迫使患者频繁给药并伴随低血糖风险。传统口服制剂仅56%的生物利用度，凸显了开发新型递送系统的迫切性。口腔粘膜递送系统因规避肝脏代谢、提升生物利用度及延长作用时间的潜力，成为突破困境的关键路径。

为攻克这一难题，开罗大学药学院(Faculty of Pharmacy, Cairo University)的研究团队创新性地融合立方体纳米载体(cubosomes)与粘膜粘附凝胶技术，设计了一种多层递送策略。研究者采用Box-Behnken实验设计优化RPG负载立方体颗粒(RPG-CUBs)，通过三因素三水平分析脂质浓度、表面活性剂(Solutol HS15)含量及均质时间对包封率(SE%)、粒径(PS)和释放动力学的影响。随后运用2²因子设计筛选凝胶基质(羟丙甲纤维素HPMC或羧甲基纤维素CMC)，制备口腔粘附立方体凝胶(cubogel)。核心技术包括动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性、透析法评估体外释放、Franz扩散池进行离体粘膜渗透实验，并利用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型开展体内降糖活性及激光共聚焦显微镜(CLSM)可视化粘膜渗透深度。

3.1. Box-Behnken实验设计与RPG-CUBs评价

通过15组实验发现，脂质相浓度(X₁)显著提升包封率(SE%)但延缓药物释放，而均质时间延长会增大粒径(PS)并加速释放。优化配方(Opt-RPG-CUB)含11.58%脂质与0.5% Solutol HS15，其立方纳米结构(TEM证实)实现88.01% SE%和24小时缓释，较原料药悬浮液释放率提高2倍。

3.2. 优化RPG-Cubogel的筛选

CMC基凝胶在3%浓度下粘附力(0.33 N)及粘附时间(9.67 h)最优。流变学分析显示剪切稀化特性，利于口腔涂抹。Opt-RPG-Cubogel的离体渗透量(Q_24h 992.86 μg/cm²)较普通凝胶提升2倍，CLSM证实其粘膜渗透深度显著增加。

3.3. 体内降糖活性评估

在糖尿病大鼠模型中，Opt-RPG-Cubogel的血糖最大降幅(R<sub