综述：阿尔茨海默病的蛋白质组学景观：新兴技术、进展与见解（2021-2025）

本文系统评述了2021-2025年阿尔茨海默病（AD）蛋白质组学研究的最新突破。通过质谱（MS）和亲和平台（如Olink、SomaScan）的技术革新，揭示了AD脑组织中866个共识蛋白的异常表达及淀粉样斑块微环境的关键组分（如MDK、SMOC1）。研究深入验证了这些蛋白在神经炎症、突触功能障碍中的作用机制，并挖掘了脑脊液（CSF）和血液中的新型生物标志物（如SPON1、GPNMB）。多组学整合（如pQTL分析）凸显了蛋白质周转失调在AD中的核心地位，为精准诊疗提供了分子基础。

　　

综述内容归纳

技术创新驱动蛋白质组学深度解析

近年来，质谱技术的革新显著提升了阿尔茨海默病（AD）研究的精度与广度。基于串联质谱标签（TMT）的方法实现了多达35个样本的同步分析，覆盖超10,000个蛋白质，而数据非依赖采集（DIA）技术结合离子淌度分离（如Astral平台）可在微克级样本中检测近10,000个蛋白。亲和试剂平台（Olink、SomaScan）则通过抗体或适配体实现高通量靶向检测，弥补了质谱对低丰度蛋白的局限。单细胞与空间蛋白质组学技术（如质谱成像、多重免疫荧光）虽在AD中应用有限，但为解析细胞异质性和病理微环境（如淀粉样斑块周边）提供了新视角。

AD脑组织的共识蛋白特征

整合超30项蛋白质组学研究，AD脑组织中共鉴定出866个差异表达蛋白（DAPs），涵盖淀粉样基质、免疫激活和突触通路。其中，654个蛋白在小鼠模型（5xFAD、KI）中可检测，108个在模型中保守上调，40%源自小胶质细胞（如TREM2、GPNMB）。淀粉样蛋白组（amyloidome）分析揭示516个斑块富集蛋白，包括Aβ、APOE、HTRA1及新型调控因子SMOC1（延缓纤维形成）和NTN1（通过NF-κB/Nrf2通路抗神经毒性）。磷酸化蛋白质组学发现激酶信号（如MAPK、mTOR）紊乱，而tau蛋白存在95种翻译后修饰（PTMs），包括磷酸化、泛素化位点，影响其构象多样性。

关键蛋白的功能验证与机制突破

• 淀粉样调控网络：

  MDK与PTN通过结合Aβ调控纤维组装，但基因敲除小鼠中呈现剂量依赖性效应。SFRP1通过抑制ADAM10促进淀粉样前体蛋白（APP）加工，并激活小胶质细胞NF-κB通路加剧炎症。

• 小胶质细胞介导的神经炎症：

  GPNMB通过结合ATP6V1A促进Aβ吞噬；TREM2缺失加剧tau扩散；CTSS（半胱氨酸蛋白酶）破坏血脑屏障完整性；补体成分（如C1q）介导突触修剪。

• 突触功能障碍：

  NRN1稳定树突棘抵抗Aβ毒性，NPTX2通过结合C1q抑制过度突触消除，神经肽VGF过表达可挽救5xFAD小鼠记忆损伤。U1 snRNP组分（如U1-70K）的异常剪切导致广泛RNA代谢紊乱，直接关联认知衰退。

生物标志物：从脑脊液到血液

脑脊液（CSF）多队列研究确立SPON1、ITGB2、YWHAZ等为核心诊断标志物，其中SMOC1在症状出现前数十年即升高。AD患者CSF蛋白质组可划分为5种亚型，对应不同遗传背景与临床进展。血液检测中，Aβ₄₂/Aβ₄₀、p-tau₂₁₇及新型标志物（如GFAP、NfL）已实现临床转化，而GPNMB、补体因子（如CO9）在血浆外泌体中显著富集。替代生物流体（唾液、泪液）中，CAP1、α-防御素等亦显示潜力。

多组学整合揭示调控网络

蛋白质数量性状位点（pQTL）分析将AD风险基因（如MS4A6A）与可溶性TREM2水平降低关联，跨组织（脑、CSF、血浆）pQTL图谱进一步锁定免疫与胶质细胞增殖通路。蛋白质-RNA表达差异（如MDK、NTN1在Aβ相关通路中RNA-蛋白解耦）提示转录后调控的重要性。5xFAD小鼠的蛋白质周转图谱证实，淀粉样微环境中的自噬/溶酶体组分周转延迟是导致差异的关键因素。

未来挑战与方向

单细胞与空间蛋白质组学需突破灵敏度瓶颈，以解析AD细胞类型特异性响应。生物标志物面板需整合PTMs和聚集体状态，以捕捉疾病异质性。网络蛋白质学结合动态信号追踪（如磷酸化流）将揭示核心致病模块，推动靶向干预策略。