生命早期暴露于环境空气污染通过肠-脑轴导致小鼠子代神经发育损伤的机制研究

本研究针对空气污染暴露与神经发育障碍(NDDs)的关联机制，通过建立小鼠全生命周期实时暴露模型，首次揭示了PM2.5和O3通过改变肠道菌群组成（如Verrucomicrobia和Akkermansiaceae）引发IL-17信号通路异常，导致青春期小鼠认知功能障碍和焦虑样行为。研究采用抗生素干预实验证实菌群介导作用，为环境因素致NDDs提供了微生物-肠-脑轴新证据。

　　

随着全球神经发育障碍(NDDs)发病率持续攀升，环境因素的作用日益受到关注。流行病学研究显示，生命早期暴露于空气污染物与自闭症谱系障碍(ASD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)风险显著相关，但具体机制仍不明确。与此同时，肠道菌群作为环境与宿主互作的关键界面，其通过微生物-肠-脑轴(Microbiome-Gut-Brain Axis)调控神经发育的作用逐渐被揭示。这一科学背景下，北京大学医学部动物中心的研究团队在《Particle and Fibre Toxicology》发表重要成果，首次系统阐释了发育期持续暴露于真实环境空气污染通过肠道菌群紊乱诱发神经行为损伤的动态过程。

研究团队创新性地构建了全生命周期实时暴露系统(RTAAE)，模拟北京四环交通污染环境（PM_2.5平均12.56μg/m³，O₃ 105.49μg/m³）。通过行为学测试结合宏基因组测序技术，发现暴露组青春期小鼠在开放场实验(OFT)中中心活动时间减少42%（P<0.001），Morris水迷宫(MWM)逆转测试中平台穿越次数降低35%（P=0.006），且伴随海马区神经元排列紊乱和促炎因子IL-1β、TNF-α水平升高。

关键方法：采用个体通风笼(IVCs)建立实时暴露系统，通过开放场实验和水迷宫评估神经行为，利用HEPA过滤建立对照组；采集不同发育阶段粪便进行宏基因组测序；使用抗生素鸡尾酒(ABX)清除肠道菌群；采用ELISA检测血清和组织炎症因子。

神经行为学变化：

• 青春期阶段暴露组表现出显著焦虑样行为，中心活动距离缩短28%（P=0.001），逆转水迷宫测试中目标象限停留时间减少33%（P=0.007）

• 成年期差异减弱，仅运动速度降低（P=0.004），提示青春期是敏感窗口期

病理与炎症反应：

• 海马CA1区锥体细胞体积缩小，DG区出现水肿

• 脑组织IL-17a水平升高2.1倍（P<0.05），结肠TNF-α增加1.8倍

肠道菌群动态变化：

• 断奶期Simpson指数显著升高（P<0.05），Verrucomicrobia门相对丰度增加

• 宏基因组分析发现287,437个差异基因，IL-17信号通路富集（q<0.01）

抗生素干预效应：

• ABX组行为学差异完全消除，结肠IL-17a水平恢复基线

• 43个菌种介导效应显著（介导比例15-94.6%）

这项研究首次证实发育期空气污染通过持续改变肠道菌群组成（如s_Lactobacillus_intestinalis和s_Muribaculaceae_bacterium），激活IL-17/Th17通路引发神经炎症，最终导致神经发育损伤。研究创新性地采用真实环境暴露模型，发现青春期是干预关键期，为NDDs的早期预防提供了微生物靶点。未来研究可进一步解析特定菌代谢物（如短链脂肪酸）在肠-脑通讯中的分子机制，推动环境相关神经疾病的精准防控。