FBRSL1通过调控BRPF1和KAT6A表达影响表观遗传机制与胚胎发育的分子机制研究

本研究针对FBRSL1相关综合征的致病机制，通过ChIP-Seq和qPCR技术揭示了FBRSL1通过结合YY1转录因子调控表观遗传调节因子BRPF1和KAT6A表达的分子通路。研究发现患者来源的截短变异导致BRPF1/KAT6A表达下调，并在非洲爪蟾模型中验证了发育缺陷的表型相关性，为理解神经发育障碍提供了新机制。

　　

在人类发育过程中，表观遗传调控网络的紊乱常导致严重的先天性畸形和智力障碍。FBRSL1相关综合征作为一种新发现的单基因发育障碍，临床表现为全面发育迟缓、颅面部畸形和多器官缺陷，但其分子机制长期未知。更引人关注的是，该综合征与AUTS2综合征存在显著临床重叠，而两者基因的进化关联暗示了潜在的功能相似性。

德国哥廷根大学医学中心人类遗传学研究所的研究团队通过整合分子生物学与发育生物学方法，首次揭示了FBRSL1通过表观遗传调控影响胚胎发育的关键机制。研究发现FBRSL1能与转录因子YY1相互作用，直接结合在染色质调节因子BRPF1和KAT6A的上游调控区域。携带截短变异的患者样本显示BRPF1和KAT6A表达显著下调，这与相关综合征患者的临床表现高度吻合。研究论文发表于《Human Genetics》期刊。

研究主要采用染色质免疫沉淀测序(ChIP-Seq)鉴定FBRSL1基因组靶点，通过免疫共沉淀(Co-IP)和邻近连接实验(PLA)验证蛋白互作，利用患者来源的血液和成纤维细胞进行qPCR分析，并结合非洲爪蟾(Xenopus laevis)模型进行功能验证。

FBRSL1结合编码基因上游调控区域

ChIP-Seq分析显示FBRSL1主要结合在蛋白编码基因上游5kb范围内，靶基因显著富集于组蛋白修饰等表观遗传调控通路。其中染色质调节因子BRPF1和KAT6A的启动子区域存在FBRSL1与YY1的共同结合位点。

FBRSL1-YY1复合物的功能验证

实验证实FBRSL1的长异构体I1和短异构体I3.1均能与YY1形成核内复合物。这种相互作用可能通过多梳抑制复合物(PRC)非经典亚型PRC1.3/1.5介导基因调控，与FBRSL1旁系同源物AUTS2的调控机制相似。

患者变异导致靶基因表达失调

对携带c.487C>T(p.Gln163^*)等截短变异的患者样本分析发现，成纤维细胞中BRPF1和KAT6A表达量降低至对照组的60%-70%。这种下调可能破坏BRPF1-KAT6A复合物的组蛋白乙酰转移酶活性，导致全局性表观遗传紊乱。

非洲爪蟾模型的发育学验证

Fbrsl1敲降导致胚胎brpf1和kat6a表达模式异常，而仅短异构体I3.1能挽救该表型。值得注意的是，虽然补充人源BRPF1/KAT6A可部分缓解颅面部缺陷，但效果有限，提示FBRSL1可能通过多靶点调控发育过程。

这项研究首次阐明了FBRSL1通过YY1-BRPF1/KAT6A轴调控表观遗传的分子机制，为理解FBRSL1相关综合征的发病基础提供了重要线索。研究发现不同异构体具有差异化的功能特性，特别是短异构体I3.1在神经发育中的独特作用，为精准医疗提供了潜在靶点。更重要的是，该研究建立了FBRSL1与已知神经发育障碍基因BRPF1/KAT6A的功能关联，为复杂发育障碍的分子诊断提供了新依据。未来研究可进一步探索FBRSL1在不同细胞器中的多重功能，以及其与PRC复合物的精确互作机制。