PD-1抑制剂Nivolumab辅助治疗显著延长肌层浸润性尿路上皮癌患者无病生存期（DFS）与总生存期（OS）——CheckMate 274 III期研究36个月随访结果揭晓

针对根治性切除术后高复发风险的肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者，CheckMate 274 III期研究证实PD-1抑制剂Nivolumab辅助治疗可显著延长无病生存期（DFS，HR 0.71）和总生存期（OS，HR 0.76），PD-L1阳性（≥1%）患者获益更显著（OS HR 0.56）。该研究为MIUC术后免疫治疗提供了高级别循证依据。

　　

在泌尿系统肿瘤领域，肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的术后高复发率始终是临床治疗的难点。尽管根治性手术是标准治疗手段，但约50%患者会在术后2年内出现复发或转移。传统化疗作为辅助治疗的效果有限，且伴随显著毒性。这一困境促使研究人员探索免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）在辅助治疗中的应用价值，其中程序性死亡受体-1（PD-1）信号通路成为关键靶点。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Galsky MD团队开展了国际多中心III期CheckMate 274研究。这项随机双盲试验纳入709例根治术后4周内无疾病证据的高危MIUC患者，比较PD-1抑制剂Nivolumab与安慰剂辅助治疗的疗效。研究采用每2周给药方案，持续最长12个月，主要终点为无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）。

研究团队通过延长随访（中位36.1个月）获取成熟数据，采用Cox比例风险模型评估疗效差异。关键发现包括：在总体人群中，Nivolumab组DFS显著延长（HR 0.71，95%CI 0.58-0.86），PD-L1阳性（≥1%）亚组获益更显著（HR 0.52）。首次报告的OS数据同样显示阳性结果（总体HR 0.76；PD-L1阳性亚组HR 0.56）。特别值得注意的是，在560例原发膀胱癌患者的探索性分析中，无论PD-L1状态均观察到持续获益。安全性方面，3/4级治疗相关不良事件发生率Nivolumab组为18.2%，显著高于安慰剂组（7.2%）。

主要研究结果

1. 持续DFS获益：在ITT（意向治疗）人群中，Nivolumab组36个月DFS率为52.4%，较安慰剂组（41.8%）绝对提升10.6个百分点。PD-L1阳性亚组的36个月DFS率差异达22.3个百分点（59.3% vs 37.0%）。

2. OS阳性趋势：虽然尚未达到中位OS，Nivolumab组3年OS率为71.3%，显著高于对照组的65.7%。PD-L1阳性亚组3年OS率差异更达15.8个百分点（75.1% vs 59.3%）。

3. 转移控制优势：Nivolumab显著延长无远处转移生存期（DMFS），总体人群HR 0.74，PD-L1阳性亚组HR 0.54。

结论与意义

该研究首次证实PD-1抑制剂在MIUC辅助治疗中的长期生存获益，确立了Nivolumab作为高危患者术后标准治疗的新地位。PD-L1表达可作为潜在疗效预测标志物，但非必需筛选指标。研究结果改写了临床实践，为《NCCN指南》更新提供了关键证据。值得注意的是，虽然免疫相关不良事件发生率较高，但整体安全性可控。对于临床医生而言，需权衡约20%的3/4级毒性风险与显著的生存获益，特别是在PD-L1阳性患者中。

这项研究也引发新的科学问题：如何优化生物标志物筛选策略？是否需联合其他免疫治疗靶点？这些问题的解答将推动MIUC个体化治疗的发展。Kathrin von Kieseritzky在评论中指出，CheckMate 274研究标志着尿路上皮癌治疗进入免疫辅助新时代，其成果已发表于《Journal of Clinical Oncology》（2025;43:15-21）。