PD-1抑制剂Nivolumab辅助治疗肌层浸润性尿路上皮癌的长期生存获益及PD-L1表达分层分析

针对根治性切除术后高复发风险的肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)，CheckMate 274 III期研究证实，PD-1抑制剂Nivolumab辅助治疗可显著延长无病生存期(DFS)，中位随访36.1个月时DFS风险比(HR)达0.71，PD-L1阳性(≥1%)患者获益更显著(HR=0.52)，且首次显示总生存(OS)获益趋势(HR=0.76)。该研究为MIUC术后免疫辅助治疗提供了高级别循证依据。

　　

在泌尿系统肿瘤领域，肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)的术后管理一直是临床难题。尽管根治性切除术是标准治疗，但约50%患者会在术后2年内出现复发或转移。传统化疗作为辅助治疗手段，其疗效有限且毒性显著，这促使研究者探索免疫治疗在术后辅助阶段的潜在价值。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的Galsky MD团队开展的CheckMate 274研究，正是针对这一临床困境的重要突破。这项全球多中心III期随机对照试验，首次证实PD-1抑制剂Nivolumab作为辅助治疗可显著改善MIUC患者的长期预后。相关成果发表在肿瘤学权威期刊《Im Fokus Onkologie》上。

研究采用随机双盲设计，纳入709例根治性切除术后4周内无疾病证据的高危MIUC患者，按1:1随机分配至Nivolumab组(每2周240mg)或安慰剂组，持续治疗至1年或疾病复发。主要采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评估疗效终点，通过免疫组化检测PD-L1表达水平(采用28-8抗体，阳性界值≥1%)，并预设亚组分析探索生物标志物与疗效的相关性。

【主要研究结果】

1. 无病生存期(DFS)获益
   在36.1个月中位随访时，意向治疗(ITT)人群的DFS风险比(HR)为0.71(95%CI 0.58-0.86)，意味着Nivolumab组疾病复发风险降低29%。PD-L1阳性亚组获益更显著(HR=0.52，95%CI 0.37-0.72)。

2. 总生存期(OS)趋势
   首次OS分析显示ITT人群HR=0.76(95%CI 0.61-0.96)，PD-L1阳性亚组HR=0.56(95%CI 0.36-0.86)，提示免疫治疗可能改变疾病自然病程。

3. 探索性分析结果
   在560例原发膀胱癌患者中观察到与整体人群一致的疗效，且PD-L1阴性患者同样获益。Nivolumab组3/4级治疗相关不良事件发生率为18.2%，显著低于传统化疗方案。

研究结论部分强调，这是首个证实免疫检查点抑制剂在MIUC辅助治疗中具有持续疗效的III期研究。特别值得注意的是，PD-L1表达≥1%患者的DFS和OS获益更为显著，提示PD-L1可能作为预测标志物，但阴性患者同样获益的特性又表明不应将其作为治疗选择的绝对标准。安全性数据证实Nivolumab的毒性谱与已知特征一致，未出现新的安全信号。

该研究的临床意义在于：①确立了PD-1抑制剂在高危MIUC术后辅助治疗中的地位；②首次提供免疫治疗可能改善OS的循证证据；③为个体化治疗策略的制定提供了PD-L1表达等生物标志物参考。这些发现将直接影响临床实践，改变现有治疗格局。