免疫检查点抑制剂在光化性角化病及皮肤癌预防中的突破性探索与ctDNA在黑色素瘤微小残留病灶监测中的临床应用

澳大利亚研究团队首次探索PD-1/PD-L1抑制剂（ICI）对光化性角化病（AK）患者的癌症预防效果，23人试验显示AK病灶减少65%，鳞状细胞癌（SCC）诊断下降69%。同期美国团队通过ddPCR技术证实ctDNA可有效预测III期黑色素瘤术后复发风险（HR=2.1），为精准辅助治疗提供新标尺。

　　

在皮肤癌防治领域，光化性角化病（Actinic Keratosis, AK）患者长期面临严峻挑战——这些看似普通的皮肤角质异常实际上是鳞状细胞癌（SCC）的癌前病变，特别是当患者出现10x10cm范围内超过20处病灶的"区域癌化"现象时，其终生进展为侵袭性皮肤癌的风险高达60%。更棘手的是，传统冷冻或局部药物治疗后年复发率可达30%，形成"治疗-复发"的恶性循环。与此同时，在黑色素瘤治疗领域，III期患者术后虽有辅助治疗，但缺乏精准的生物标志物来识别真正需要强化治疗的高危人群。

针对这些临床痛点，澳大利亚悉尼大学（University of Sydney）的研究团队开展了一项开创性研究。他们注意到免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）在晚期SCC治疗中的显著疗效，大胆假设这类药物可能阻断AK向SCC的恶性转化。研究纳入23例因其他癌症（主要为黑色素瘤或SCC）正在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗且伴有AK病灶的患者，采用包括纳武利尤单抗（Nivolumab）联合伊匹木单抗（Ipilimumab）等方案。令人振奋的是，治疗1年后患者AK病灶中位数从47处降至14处（p<0.01），其中65%的年轻或有严重晒伤史者反应最佳。更关键的是，同期SCC新发病例从16例锐减至5例，展现出前所未有的癌症预防潜力。

研究团队主要采用纵向病灶计数法和组织病理学评估，通过基线时和每3个月一次的标准化皮肤摄影记录AK病灶动态变化，同时监测SCC等恶性肿瘤的发生率。对于黑色素瘤研究，美国团队则创新性应用微滴式数字PCR（ddPCR）技术，对COMBI-AD临床试验中597例III期BRAF突变患者的血浆样本进行ctDNA检测，建立术后MRD监测体系。

AK病灶的显著消退

在ICI治疗组中，81%的患者出现AK病灶消退，中位减少率达70.2%。亚组分析显示，既往有严重晒伤（伴水疱形成）的患者对治疗反应更敏感（p=0.03），提示紫外线损伤程度可能影响ICI的预防效果。

皮肤癌发生率下降

治疗组在12个月内新发角质形成细胞癌总数从42例降至17例，其中SCC病例减少69%。虽然未达统计学显著性（可能受样本量限制），但这一趋势与动物模型中ICI预防皮肤癌的结果高度一致。

ctDNA的预后价值

在黑色素瘤研究中，基线ctDNA阳性率13%的患者5年无复发生存率显著低于阴性组（HR=2.1, 95%CI 1.4-3.2）。动态监测发现，持续ctDNA阴性者预后最佳，而由阳转阴者生存期介于两组之间。

安全性考量

研究者特别强调，虽然ICI展现出预防潜力，但其3-4级免疫相关不良反应发生率约25%，目前仅建议用于极高危人群（如器官移植后多发皮肤癌患者）。

这项双重突破性研究为肿瘤防治开辟了新路径：一方面，ICI首次被证实可能中断"AK-SCC"的癌变链条，为化学预防提供了免疫学解决方案；另一方面，ctDNA监测体系的建立使黑色素瘤术后管理进入"液体活检"时代。正如荷兰癌症研究所（Netherlands Cancer Institute）专家在随刊评论中指出，这些发现将重新定义肿瘤预防和监测的范式——从被动治疗到主动干预，从形态学评估到分子预警。但关键问题如ctDNA来源（残留灶vs微转移）、ICI最佳用药周期等仍需更大规模研究验证。Dagmar Kraus和Robert Bublak的报道显示，这些创新成果正在改变《Im Fokus Onkologie》倡导的"肿瘤全程管理"理念。