CDK4/6抑制剂Ribociclib联合内分泌治疗显著改善HR+/HER2-早期乳腺癌无病生存期——NATALEE III期研究重磅成果

针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者术后复发风险，NATALEE III期研究证实CDK4/6抑制剂Ribociclib联合NSAIs（非甾体芳香酶抑制剂）辅助治疗较单药显著提升3年iDFS（无浸润性疾病生存率）至90.7%（HR 0.749），且获益跨越不同分期和绝经状态。该研究为高危患者提供了新治疗选择，相关成果发表于《Annals of Oncology》。

　　

在激素受体阳性（HR+）、HER2阴性乳腺癌的治疗领域，尽管内分泌治疗已成为标准辅助方案，但仍有约30%的II-III期患者在10年内出现复发。尤其对于淋巴结阳性或高风险患者，如何进一步降低复发风险始终是临床研究的重点。CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中已展现显著疗效，但其在早期患者辅助治疗中的价值尚待证实。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的Hortobagyi GN教授团队开展了国际多中心III期NATALEE研究。这项涉及5,101例II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者的随机对照试验显示，在标准NSAIs（来曲唑或阿那曲唑）基础上联合Ribociclib（400mg/天，3周用药/1周间歇）治疗3年，可显著延长无浸润性疾病生存期（iDFS）。中位随访33.3个月时，联合组3年iDFS率达90.7%，较单药组（87.6%）绝对获益3.1%，风险比（HR）降低25.1%（HR 0.749，p=0.0012）。值得注意的是，这种获益不受淋巴结状态、疾病分期或绝经状态影响。

研究采用的关键技术包括：1）多中心随机对照III期临床试验设计；2）分层随机化平衡基线特征；3）标准化iDFS评估（包含局部复发、远处转移等复合终点）；4）CTCAE标准进行不良事件分级。研究队列来自全球多个中心的5,101例完全切除的II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者。

【主要研究结果】

1. 疗效终点：除主要终点iDFS外，联合组还显著改善无复发生存（HR 0.727）和无远处转移生存（HR 0.749）。3年总生存率虽数值更高（97.0% vs 96.1%），但差异未达统计学意义。

2. 亚组分析：所有预设亚组均显示一致获益趋势，包括淋巴结阴性（HR 0.693）与阳性（HR 0.771）、II期（HR 0.712）与III期（HR 0.740）患者。

3. 安全性：Ribociclib组62.5%患者出现中性粒细胞减少（44.3%为≥3级），其他常见不良事件包括肝酶升高（14.3%）、疲劳（13.2%）和QT间期延长（5.3% vs 1.4%），但≥3级QT延长罕见（1.0%）。

这项具有里程碑意义的研究首次证实CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的价值。与既往MONARCH-E研究（使用Abemaciclib）不同，NATALEE研究纳入了更广泛的危险分层患者（包括淋巴结阴性高危人群），且采用持续给药模式而非传统2年疗程。值得注意的是，虽然Ribociclib组骨髓抑制发生率较高，但通过剂量调整（采用400mg而非转移性肿瘤常用的600mg）实现了较好的风险获益平衡。

对于临床实践的意义在于：1）为HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供了新的治疗选择；2）提示CDK4/6抑制剂的获益可能不局限于传统高危人群；3）强调治疗期间需定期监测血常规和肝功能。未来需要更长时间随访以确认总生存获益，并探索生物标志物指导的个体化治疗策略。