双特异性抗体Tarlatamab显著延长SCLC患者生存期：靶向DLL3/CD3的T细胞衔接器带来治疗新突破

针对复发/难治性小细胞肺癌(SCLC)治疗困境，研究者通过II期临床试验证实，靶向DLL3/CD3的双特异性抗体Tarlatamab较传统化疗显著延长中位总生存期(13.6 vs 8.3个月，HR 0.60)，12个月生存率提高16%，且安全性更优。该研究为SCLC二线治疗确立新标准，并推动T细胞衔接器(T-cell engager)在实体瘤中的应用。

　　

在恶性程度极高的小细胞肺癌(SCLC)治疗领域，二线治疗长期面临有效率低、生存期短的困境。尽管拓扑替康等化疗药物被广泛使用，但患者中位生存期仅6-8个月，且伴随显著的骨髓抑制毒性。近年来，针对DLL3（delta-like ligand 3）这一在SCLC细胞表面高表达的靶点，研究者们开始探索新型免疫治疗策略——通过双特异性抗体桥接肿瘤细胞与T细胞，激活特异性抗肿瘤免疫应答。

德国慕尼黑-高廷Asklepios专科医院的Niels Reinmuth教授团队在《Im Fokus Onkologie》发表的重要研究，为这一领域带来突破性进展。研究人员开发了靶向DLL3和CD3的双特异性抗体Tarlatamab，其独特机制能同时结合肿瘤细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3分子，形成免疫突触，从而激活CD8⁺ T细胞的细胞毒作用。这项II期临床试验的中期分析显示，在中位随访11.2个月时，Tarlatamab组患者的中位总生存期(OS)达到13.6个月(95%CI 11.1-NR)，显著优于化疗组的8.3个月(95%CI 7.0-10.2)，死亡风险降低40%(HR 0.60, p<0.001)。更令人鼓舞的是，生存曲线呈现平台期趋势，提示部分患者可能获得长期生存获益。

研究采用随机对照试验设计，主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。关键技术方法包括：1) 使用流式细胞术检测DLL3表达水平；2) 通过ELISA法监测细胞因子释放综合征(CRS)相关指标；3) 采用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应；4) 对211例EGFR突变伴MET扩增的NSCLC患者开展ITT分析。

【主要研究结果】

1. 生存获益显著

   Tarlatamab组12个月生存率达53%，较化疗组(37%)绝对提高16%。PFS同样显著改善(4.2 vs 3.7个月)，ORR提升至35%(vs 20%)。

2. 独特安全性特征

   与化疗相比，Tarlatamab的毒性谱截然不同：骨髓抑制发生率更低(3/4级中性粒细胞减少仅5% vs 28%)，但免疫相关不良事件更常见。56%患者出现CRS(多为1/2级)，6%发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。总体严重不良事件发生率显著低于化疗组(54% vs 80%)。

3. 其他治疗进展

   研究同时报道了NSCLC领域的重要发现：

   • HER3靶向抗体偶联药物(ADC)Patritumab-deruxtecan在EGFR突变型NSCLC中显示PFS获益(5.8 vs 5.4个月，HR 0.77)

   • Savolitinib联合奥希替尼治疗MET扩增型EGFR突变NSCLC，PFS达8.2个月(vs 化疗4.5个月，HR 0.34)

   • Benmelstobart联合安罗替尼一线治疗PD-L1阳性NSCLC，PFS达11个月(对比帕博利珠单抗7.1个月)

结论与讨论部分指出，Tarlatamab的成功标志着双特异性抗体技术在实体瘤治疗中的重大突破。其独特机制通过"重定向"T细胞杀伤作用，克服了肿瘤微环境免疫抑制障碍。虽然CRS等免疫相关毒性需要密切监测，但整体安全性优于化疗。该研究不仅确立了Tarlatamab作为SCLC二线治疗新标准，更推动了T细胞衔接器在肺癌及其他实体瘤中的研发热潮。目前，该策略正在SCLC一线治疗中进行探索，未来可能形成更丰富的治疗序贯方案。值得注意的是，不同免疫检查点抑制剂的联合应用潜力仍需进一步研究，而ADC等新型靶向药物也为肺癌治疗提供了更多选择。