AI融合物理模型筛选GluN1/GluN3A NMDA受体特异性抑制剂的开创性研究

【编辑推荐】针对GluN1/GluN3A NMDA受体（兴奋性甘氨酸受体）缺乏高效选择性调节剂的难题，研究人员创新性地整合AI深度学习模型（TEFDTA、ESMLigSite）与分子对接技术，从1800万化合物库中筛选出IC50达1.26±0.23 μM的高特异性抑制剂（对GluN1/GluN2A选择性>23倍），为情绪障碍治疗靶点开发提供新范式。

　　

这项突破性研究揭示了N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors, NMDARs)中特殊亚型GluN1/GluN3A的靶向抑制新策略。作为中枢神经系统突触传递的关键离子通道，该受体亚型以兴奋性甘氨酸受体形式参与情绪调控，但其药物开发长期受限于结构复杂性和工具化合物匮乏。

研究团队巧妙构建"AI+物理"双引擎筛选体系：首先通过序列深度学习模型TEFDTA和ESMLigSite预测结合位点，再结合分子对接技术对1800万商业化合物进行虚拟筛选。这种创新方法展现出惊人的50%命中率，最终获得兼具强效性（半数抑制浓度IC₅₀ = 1.26±0.23 μM）和卓越选择性的先导化合物（对传统GluN1/GluN2A亚型的选择性超23倍）。

该成果不仅为情绪相关脑区靶向治疗提供新型分子工具，更开创了人工智能辅助离子通道药物开发的通用范式，特别适用于结构信息有限的"非典型"受体靶点。研究过程中建立的跨学科技术路线，为攻克其他复杂膜蛋白靶点提供了可复制的技术蓝图。