RAS抑制剂与SGLT2抑制剂单用或联用对糖尿病合并高血压患者终末期肾病及全因死亡的影响：一项全国性队列研究

本研究针对糖尿病合并高血压患者面临的终末期肾病（ESKD）和死亡风险，通过全国性队列数据分析，首次系统评估了肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂单用或联用的临床效果。结果显示，联合治疗可最大程度降低ESKD和死亡复合终点风险（HR 0.68），其中SGLT2抑制剂单用显著减少全因死亡率（HR 0.68），而RAS抑制剂单用对ESKD保护作用有限。该研究为优化糖尿病肾病治疗策略提供了真实世界证据。

　　

糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）是全球终末期肾病（ESKD）的首要病因，每年导致数百万人需要透析或肾移植。尽管肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）已被列为标准治疗，但临床实践中仍存在两大矛盾：一方面，RAS抑制剂在真实世界中的剂量往往低于临床试验推荐剂量；另一方面，新型钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的肾保护作用虽在多项试验中被证实，但其与RAS抑制剂的协同效应尚不明确。

为解决这一关键问题，韩国汉阳大学医学院（Hanyang University College of Medicine）的研究团队利用韩国国民健康数据库（NHID），开展了一项覆盖26万糖尿病合并高血压患者的全国性队列研究。通过中位5.38年的随访，研究人员首次在真实世界中证实：SGLT2抑制剂与RAS抑制剂联用可最大程度降低ESKD和死亡复合终点风险达32%（HR 0.68），这一发现与CREDENCE、DAPA-CKD等临床试验结果相互印证。该研究于《Cardiovascular Diabetology》发表，为优化糖尿病肾病治疗策略提供了重要循证依据。

研究采用多维度方法：基于全国健康保险数据构建261,783人队列，通过ICD-10代码和罕见病登记系统精准识别ESKD事件；采用Cox比例风险模型分析不同用药方案（无干预、单用SGLT2抑制剂、单用RAS抑制剂、联合治疗）的风险比（HR）；通过亚组分析和竞争风险模型验证结果的稳健性。

主要发现

1. 联合治疗优势显著：与未用药组相比，SGLT2抑制剂+RAS抑制剂联用组ESKD风险降低37%（HR 0.63），虽未达统计学显著性（95%CI 0.37-1.07），但在RAS抑制剂使用者中，SGLT2抑制剂使ESKD风险显著降低44%（HR 0.56）。

2. 死亡率差异明显：SGLT2抑制剂单用即降低全因死亡风险32%（HR 0.68），而RAS抑制剂单用仅降低6%（HR 0.94），凸显SGLT2抑制剂在生存获益上的优势。

3. 人群特异性：65岁以上、糖尿病病程≥10年、合并蛋白尿的患者从联合治疗中获益更显著（交互作用p<0.05）。

机制探讨

研究指出，SGLT2抑制剂通过恢复管球反馈（tubuloglomerular feedback）改善肾血流动力学，而RAS抑制剂则通过抑制血管紧张素II减轻肾小球高压。两者联用可能产生协同效应：EMPA-REG OUTCOME试验显示，接受RAS阻断背景治疗的患者使用恩格列净后，估算肾小球滤过率（eGFR）初始下降幅度更大，提示更强的血流动力学调节作用。

临床意义

该研究揭示了三个关键临床启示：

1. 剂量问题：RAS抑制剂单用组ESKD风险反而升高13%（HR 1.13），可能与真实世界中剂量不足有关——韩国样本数据显示仅20-30%患者使用高剂量RAS抑制剂，远低于临床试验的71-83%。

2. 治疗策略：美国糖尿病协会（ADA）指南推荐的最大剂量RAS抑制剂联合SGLT2抑制剂可能是最优方案。

3. 风险分层：高龄、长病程、蛋白尿患者应优先考虑联合治疗。

研究同时承认局限性：回顾性设计可能存在残余混杂，且缺乏药物剂量数据。未来需前瞻性研究验证联合治疗方案在不同人种中的普适性。这项大规模真实世界研究为糖尿病肾病的精准治疗提供了重要循证依据，推动临床实践从"单通路干预"向"多靶点协同"转变。