RAB10通过Slc37a2/mTOR通路调控乳腺癌自噬与铁死亡：多组学整合揭示代谢重编程新机制

本研究针对乳腺癌（BC）代谢重编程与治疗抵抗的临床难题，通过整合蛋白质组学和代谢组学分析，首次揭示RAB10通过调控Slc37a2/mTOR通路介导中央碳代谢（CCM）重编程，进而影响自噬和铁死亡的关键机制。研究人员利用4T-1细胞模型和体内实验证实，RAB10敲除可抑制糖酵解、TCA循环和PPP通路，同时通过TLR4/Slc37a2/mTOR轴抑制自噬并诱导铁死亡，为BC靶向治疗提供新策略。该成果发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》，为BC预后评估和联合治疗奠定分子基础。

　　

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其高度异质性和化疗抵抗性始终是临床治疗的重大挑战。近年来，代谢重编程（Metabolic reprogramming）被视为癌症的十大特征之一，其中中央碳代谢（Central carbon metabolism, CCM）的异常激活与肿瘤进展密切相关。然而，调控这一过程的关键分子机制尚未明确。更令人困扰的是，自噬（Autophagy）和铁死亡（Ferroptosis）这两种细胞死亡形式在肿瘤中呈现复杂互作关系，但二者如何被代谢信号精确调控仍是未解之谜。

蚌埠医学院（Bengbu Medical University）肿瘤演化与智能诊疗安徽省重点实验室的研究团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表的重要研究，首次揭示了小G蛋白RAB10通过Slc37a2/mTOR通路协调代谢重编程与细胞命运决定的分子机制。这项源于耐药外泌体蛋白质组筛查的发现，不仅为乳腺癌治疗提供了全新靶点，更建立了代谢-自噬-铁死亡的调控网络框架。

研究人员运用了多项关键技术：通过TCGA和CPTAC数据库进行生物信息学分析筛选关键分子；建立4T-1细胞移植瘤模型（n=8/组）进行体内验证；采用TMT标记定量蛋白质组学和UHPLC-MS/MS非靶向代谢组学技术（检出434种差异代谢物）；结合透射电镜观察线粒体超微结构；通过流式细胞术检测ROS、LPO和线粒体膜电位（MMP）；并利用免疫组化（IHC）和免疫荧光分析关键蛋白表达。

RAB10在乳腺癌中的临床意义

通过分析TCGA中33种癌症数据，发现RAB10在25种肿瘤中高表达，其DNA甲基化水平与BC预后显著负相关（P<0.05）。临床样本检测显示，RAB10在三阴性乳腺癌（TNBC）和晚期（III期）患者中表达最高，且与CD8⁺T细胞浸润呈负相关。

多组学揭示代谢重编程机制

蛋白质组学鉴定出84个差异表达蛋白（47下调/37上调），KEGG分析显示这些蛋白富集于铁死亡（Ferroptosis）和VEGF通路。代谢组学发现脂质代谢物占比最高（75.1%），联合分析揭示CCM是RAB10的核心调控网络。实验证实RAB10敲除使葡萄糖消耗降低2.1倍，ATP产量减少63%（P<0.001），并抑制HK2和GLUT1表达。

Slc37a2/mTOR通路的枢纽作用

研究发现RAB10通过TLR4上调Slc37a2表达（r=0.49），后者激活mTORC1复合体。使用mTOR激动剂MHY1485可逆转Slc37a2敲除导致的代谢抑制：使G6P转运恢复至对照组的82%，并挽救线粒体膜电位崩溃（JC-1红绿荧光比提高3.7倍）。

自噬-铁死亡的动态平衡

透射电镜显示RAB10敲除使自噬体减少68%，同时出现线粒体嵴断裂等铁死亡特征。分子水平上，LC3II/LC3I比值下降4.3倍而p62积累，GPX4和GSH分别降低71%和59%（P<0.001），证实RAB10通过代谢重编程双向调控这两种过程。

这项研究创新性地揭示了RAB10-Slc37a2-mTOR轴在乳腺癌中的核心地位：一方面通过CCM重编程满足能量需求，另一方面通过代谢物流动调控细胞命运决定。特别是发现Slc37a2作为G-6-P转运体，其亚细胞定位（Endosomal targeting）对mTOR激活具有时空特异性，这为理解代谢酶的非经典功能提供了新视角。临床转化方面，研究证实RAB10高表达患者对现有化疗方案反应较差（5年OS降低41%），提示其可作为TNBC精准治疗的分子分型标志物。未来针对该通路的抑制剂（如TLR4拮抗剂TAK-242）与铁死亡诱导剂联用，可能成为克服化疗抵抗的突破性策略。