C7ORF41通过Keap1/Nrf2/HO-1轴缓解内毒素相关急性肾损伤中的铁死亡

本研究针对内毒素相关急性肾损伤(EA-AKI)中铁死亡(Ferroptosis)的调控机制展开探索，发现C7ORF41基因通过调控Keap1/Nrf2/HO-1信号通路，显著抑制脂质过氧化和铁依赖性细胞死亡。研究人员通过构建C7ORF41基因敲除小鼠模型和HK-2细胞实验，证实C7ORF41缺失会加剧肾损伤标志物(sCr、BUN)升高和线粒体形态异常，而激活该通路可逆转铁死亡相关指标(ROS、MDA、GSH)。这一发现为EA-AKI的治疗提供了新靶点，相关成果发表于《Inflammation》。

　　

内毒素相关急性肾损伤(EA-AKI)是重症监护病房中致死率超过50%的危重并发症，其核心机制与铁死亡(Ferroptosis)密切相关——这是一种由铁离子依赖的脂质过氧化引发的特殊细胞死亡形式。尽管既往研究发现核因子E2相关因子2(Nrf2)等通路可调控铁死亡，但染色体7开放阅读框41(C7ORF41)在这一过程中的作用仍是未解之谜。武汉大学人民医院麻醉科的研究团队通过系列实验揭示：C7ORF41正是通过"刹车"蛋白Keap1/Nrf2/血红素加氧酶1(HO-1)轴，成为对抗EA-AKI的关键分子开关。

研究采用四组关键技术方法：(1)构建C7ORF41基因敲除(KO)小鼠和野生型(WT)小鼠的LPS诱导EA-AKI模型；(2)通过shRNA转染建立C7ORF41低表达的HK-2人肾小管上皮细胞系；(3)利用透射电镜观察线粒体超微结构；(4)采用ROS检测试剂盒和铁离子测定试剂盒量化氧化应激指标。

C7ORF41表达降低与肾损伤的关联

通过检测LPS处理的小鼠肾脏和HK-2细胞，发现C7ORF41在mRNA和蛋白水平均显著下降，同时伴随血清肌酐(sCr)和尿素氮(BUN)升高。组织病理显示肾小管上皮细胞大量脱落，这与铁死亡标志物GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）表达降低、脂质过氧化产物MDA（丙二醛）增加相吻合。

铁死亡在EA-AKI中的关键作用

使用铁死亡抑制剂Ferrostatin-1(Fer-1)可显著改善肾功能，而诱导剂RSL3则加重损伤。透射电镜观察到典型铁死亡特征：线粒体嵴减少、外膜破裂（如图3E所示）。这些变化与氧化应激指标(ROS、Fe²⁺)升高及抗氧化物质GSH（还原型谷胱甘肽）耗竭直接相关。

C7ORF41调控Keap1/Nrf2/HO-1通路的机制

基因敲除实验显示，C7ORF41缺失会增强Keap1表达，进而抑制Nrf2核转位，导致下游HO-1和GPX4表达降低（如图6A）。而在HK-2细胞中过表达Nrf2可逆转C7ORF41缺失引发的铁死亡，证实该通路的核心调控作用。

这项研究首次阐明C7ORF41通过"Keap1-Nrf2-HO-1"信号轴抑制铁死亡的具体机制：C7ORF41减少时，Keap1蛋白积累会促进Nrf2降解，削弱细胞抗氧化能力，最终导致肾小管上皮细胞发生铁死亡。这一发现不仅为理解EA-AKI发病机制提供新视角，更提示C7ORF41可能成为治疗脓毒症肾损伤的潜在靶点。值得注意的是，研究团队采用的"基因敲除动物模型+原代细胞验证"策略，为类似研究提供了标准化研究范式。未来需要进一步探索C7ORF41在人类EA-AKI患者中的表达特征，以及其激动剂的开发价值。