抗VEGF治疗黄斑水肿的代谢组学解析：揭示代谢重塑与治疗响应的分子机制

本研究针对抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)治疗黄斑水肿(ME)的代谢机制不明问题，通过LC-MS/MS非靶向代谢组学分析了60例患者治疗前后房水样本。研究发现anti-VEGF治疗显著改变145种代谢物水平，其中84种上调涉及碳水化合物和氨基酸代谢，61种下调与氨基酸代谢相关。研究首次揭示了不同病因ME（AMD、BRVO、DME）的特异性代谢特征，为理解治疗响应差异提供了分子基础，对个性化治疗策略开发具有重要指导意义。

　　

在眼科疾病治疗领域，抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)疗法已成为黄斑水肿(ME)的一线治疗方案，但其作用机制仍存在诸多未解之谜。黄斑水肿作为年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)和糖尿病视网膜病变(DME)等疾病的常见并发症，可导致不可逆的视力丧失。尽管anti-VEGF药物能有效减轻血管渗漏，但临床响应存在显著个体差异，部分患者甚至完全无应答。这种治疗响应的异质性提示我们，需要从分子层面深入理解anti-VEGF治疗对眼内微环境的影响。

温州医科大学眼视光医院的研究团队开展了一项开创性研究，采用非靶向代谢组学技术揭示了anti-VEGF治疗对ME患者房水代谢谱的影响。研究人员收集了60例ME患者（包括20例AMD-ME、20例BRVO-ME和20例DME）治疗前后的120份房水样本，通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析，结合正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)等生物信息学方法，系统描绘了治疗诱导的代谢重塑图谱。该研究成果发表在《Eye and Vision》期刊，为ME的精准治疗提供了重要理论依据。

研究采用的关键技术包括：1)标准化房水样本采集与处理流程；2)LC-MS/MS非靶向代谢组学分析；3)OPLS-DA多元统计分析；4)KEGG和HMDB数据库的代谢通路注释；5)针对不同ME亚型(AMD、BRVO、DME)的差异化分析。所有样本均来自温州医科大学眼视光医院门诊和病房，确保了临床数据的一致性。

非靶向代谢组学揭示抗VEGF治疗相关的代谢特征变化

研究首先通过质控分析验证了实验数据的可靠性，QC样本在ESI^-和ESI⁺模式下均显示出高度重复性。OPLS-DA分析清晰区分了治疗前后的代谢谱，鉴定出145个显著变化的代谢物，其中ESI^-模式下38个上调、23个下调，ESI⁺模式下46个上调、38个下调。这些差异代谢物主要涉及氨基酸代谢和碳水化合物代谢通路，特别是半胱氨酸和蛋氨酸代谢通路显著下调。

不同ME病因的共同代谢特征

通过比较三种ME亚型，研究发现葡萄糖和同型半胱氨酸等代谢物在治疗后呈现一致性变化。KEGG富集分析显示，上调的代谢物主要参与碳水化合物代谢，而下调的则与氨基酸代谢相关。超类分析表明，下调代谢物中34.62%为有机酸，19.23%为脂肪酰基；上调代谢物中29.63%为有机酸，18.52%为核酸。

AMD-ME特异性代谢改变

在AMD-ME患者中，66个代谢物特异性下调，35个上调。嘌呤代谢和TCA循环通路显著下调，而赖氨酸降解及甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢通路上调。超类分布显示，下调代谢物中36.67%为有机酸，16.67%为核酸；上调代谢物中近半数为脂肪酰基。

BRVO-ME特异性代谢改变

BRVO-ME组鉴定出59个下调代谢物和24个上调代谢物。脂代谢相关通路，特别是脂肪酸代谢显著抑制，而D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢通路上调。超类注释显示，下调代谢物主要为甘油磷脂类，上调的则以脂肪酰基为主。

DME特异性代谢改变

DME患者表现出最复杂的代谢变化，9个代谢物下调，97个上调。半胱氨酸和蛋氨酸代谢、TCA循环、鞘脂代谢等通路上调，而丁酸代谢等氨基酸通路下调。超类分析发现上调代谢物中28.57%为有机酸，16.67%为核酸。

研究结论表明，intravitreal anti-VEGF注射显著改变了ME患者的房水代谢谱，不同病因ME表现出独特的代谢特征：AMD-ME以氨基酸代谢改变为主，BRVO-ME主要影响脂质代谢，而DME则涉及更复杂的氨基酸、脂质和碳水化合物代谢网络。这些发现不仅深化了对ME发病机制的理解，也为开发针对不同ME亚型的个性化治疗策略提供了分子依据。特别是鉴定出的代谢标志物，有望用于预测治疗响应和监测疗效，对改善临床预后具有重要价值。

该研究的创新性在于首次系统描绘了anti-VEGF治疗诱导的ME代谢重塑图谱，揭示了治疗响应的分子基础。然而，研究也存在样本量有限、随访时间短等局限性，未来需要通过更大规模研究和靶向代谢组学验证来进一步确认这些发现。总体而言，这项研究为ME的精准医疗开辟了新途径，对推动眼科代谢组学研究具有重要意义。