磷酸化Nrf2表达水平与三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效的负相关性研究

为解决三阴性乳腺癌(TNBC)患者新辅助化疗疗效预测难题，大连大学附属中山医院团队通过前瞻性队列研究，发现磷酸化核因子E2相关因子2(pNrf2)高表达与病理完全缓解率显著负相关(OR=0.033)，为TNBC精准治疗提供新型生物标志物。

　　

在女性恶性肿瘤中，三阴性乳腺癌(TNBC)因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的"三阴"特征，成为临床治疗的棘手难题。这类约占乳腺癌15%的亚型具有侵袭性强、易转移复发等特点，而新辅助化疗作为II-III期TNBC的标准疗法，其疗效却存在显著个体差异——部分患者可获得病理完全缓解(pCR)，但约40%患者反应不佳。这种"治疗黑箱"现象背后，是否隐藏着关键调控机制？近年来，肿瘤微环境中的活性氧(ROS)平衡机制逐渐进入研究视野，其中核因子E2相关因子2(Nrf2)作为抗氧化应激的核心转录因子，其磷酸化激活形式(pNrf2)在多种癌症中被发现与化疗耐药相关。然而，pNrf2在TNBC新辅助化疗响应中的角色仍是未解之谜。

大连大学附属中山医院乳腺外科团队在《BMC Women's Health》发表的最新研究，首次揭示了pNrf2表达水平与TNBC新辅助化疗疗效的负相关性。研究人员通过前瞻性观察性队列设计，对2017-2021年间59例II-III期TNBC患者进行系统分析，采用免疫组化检测穿刺活检标本中pNrf2表达（Barnes评分法），并联合RECIST标准和Miller-Payne分级评估疗效。关键技术包括：1)前瞻性收集接受TAC/AC-P方案化疗的TNBC患者队列；2)免疫组化检测治疗前pNrf2核定位表达；3)双维度疗效评估体系（临床RECIST标准+病理Miller-Payne分级）；4)多因素logistic回归控制混杂因素。

研究结果呈现三大发现：

1. 基线特征平衡性：高/低pNrf2组(截断值5分)在年龄、绝经状态、肿瘤大小、TNM分期等基线指标上无统计学差异(P>0.05)，确保后续分析可比性。
2. 疗效显著分层：高pNrf2组病理完全缓解率(V级)仅13.3%，显著低于低pNrf2组的69.0%(P<0.001)；临床完全缓解率同样呈现23.3% vs 75.9%的悬殊差距(P=0.001)。
3. 独立预测价值：多因素分析显示，pNrf2高表达使获得显著病理缓解(IV-V级)的几率降低96.7%(OR=0.033,95%CI:0.006-0.187)，该关联在调整年龄、绝经状态等变量后仍保持显著(P<0.001)。

这项研究首次在临床层面证实：TNBC治疗前肿瘤组织的pNrf2核表达水平，可作为预测新辅助化疗响应的独立负向指标。其科学价值在于揭示了Keap1-Nrf2-ROS通路在TNBC化疗抵抗中的关键作用——磷酸化激活的Nrf2通过增强癌细胞抗氧化防御，削弱化疗药物诱导的氧化损伤效应。临床转化方面，pNrf2免疫组化检测具有操作简便、成本可控的优势，未来或可整合现有生物标志物体系（如Ki-67），构建更精准的疗效预测模型。研究局限性包括单中心设计、样本量有限等，后续需扩大队列验证并探索pNrf2调控的具体分子机制。该成果为TNBC个体化治疗策略的优化提供了新思路，也为靶向Nrf2磷酸化的增敏疗法开发奠定了理论基础。