基于生物信息学与机器学习的心力衰竭细胞焦亡关键基因鉴定及免疫调控机制研究

本研究通过整合GSE59867等三个心力衰竭(HF)数据集，结合WGCNA和机器学习算法，鉴定出SNORD76、CRAT等7个与细胞焦亡(Pyroptosis)相关的关键基因，揭示其通过调节Treg细胞浸润和脂肪酸代谢通路参与HF进程，为HF诊断和治疗提供新靶点。

　　

心力衰竭是全球范围内威胁人类健康的重大疾病，其高死亡率与复杂的发病机制密切相关。近年来，细胞焦亡(Pyroptosis)作为一种新型程序性细胞死亡方式，被发现在心血管疾病中扮演关键角色。然而，细胞焦亡相关基因(PRGs)如何影响心力衰竭(HF)的发生发展，目前仍缺乏系统性研究。更棘手的是，现有临床诊断方法如心脏磁共振成像虽能评估心肌活动，却无法从分子层面揭示HF的发病机制，导致治疗效果有限——近三分之一患者在治疗后仍无法存活。这些临床困境促使科学家们迫切寻找新的生物标志物和治疗靶点。

山西白求恩医院心血管内科的研究团队在《Journal of Cardiothoracic Surgery》发表重要成果。他们创新性地整合生物信息学与机器学习技术，通过分析GSE59867等三个HF数据集，首次系统揭示了PRGs在HF中的调控网络。研究采用差异表达分析、WGCNA构建共表达网络，结合SVM-RFE和LASSO算法筛选关键基因，并利用CIBERSORT进行免疫浸润分析，最终通过RT-qPCR实验验证发现。

研究团队首先从GEO数据库获取三个HF数据集(GSE59867、GSE26887、GSE57345)，通过limma包鉴定差异表达基因(DEGs)，并与WGCNA鉴定的关键模块基因取交集获得候选基因。随后采用SVM-RFE和LASSO两种机器学习算法交叉验证，最终锁定7个关键基因：SNORD76、RPS3A、SNORD1A、CCDC159、AMT、RANBP6和CRAT。这些基因在训练集和验证集中的AUC值均>0.85，显示出优异的诊断效能。

免疫分析揭示，这些关键基因与Tregs、单核细胞等5类免疫细胞浸润显著相关。特别是CCDC159与单核细胞呈正相关(r=0.32, p<0.05)。基因互作网络显示，CRAT与RPS3A等基因通过共表达关系参与脂肪酸β-氧化等代谢过程。更引人注目的是，研究人员发现PHF8可同时调控CRAT和AMT，而ZNF558则调控SNORD1A和CCDC159，这为理解HF的表观遗传调控提供了新视角。

在临床转化方面，研究筛选出8种潜在治疗药物，包括FDA已批准的左卡尼汀(levocarnitine)和NADH。实验验证显示，CCDC159、CRAT和AMT在HF患者中显著上调，而RPS3A和RANBP6下调，与生物信息学预测高度一致。特别值得注意的是，CRAT作为调控脂肪酸氧化的关键酶，其过表达可能通过激活线粒体损伤和cGAS-STING通路促进心肌细胞焦亡，这为开发靶向代谢干预策略提供了理论依据。

这项研究的突破性在于：首次建立HF的PRGs分子标签系统，揭示免疫-代谢交互网络在HF中的作用机制。提出的7基因诊断模型具有较高临床转化价值，而发现的PHF8-CRAT/AMT调控轴为开发表观遗传疗法指明新方向。研究也存在样本量有限等不足，未来需要通过更大规模队列验证和机制实验深化发现。总体而言，该成果为理解HF的细胞焦亡机制开辟了新视角，对实现精准诊疗具有重要指导意义。