长链非编码RNA SNHG16通过miR-497-5p/HK2轴促进食管鳞癌进展及顺铂耐药机制研究

研究人员针对食管鳞状细胞癌(ESCC)化疗耐药难题，发现lncRNA SNHG16在顺铂(DDP)耐药组织和细胞中异常高表达。通过功能实验证实SNHG16通过吸附miR-497-5p上调HK2表达，促进肿瘤恶性进展并诱导化疗抵抗。该研究为ESCC耐药机制提供了新靶点，发表于《Journal of Cardiothoracic Surgery》。

　　

食管癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，其中食管鳞状细胞癌(ESCC)占主要病理类型。尽管以顺铂(DDP)为基础的化疗方案是晚期ESCC的主要治疗手段，但耐药性问题严重制约临床疗效。肿瘤细胞通过复杂的分子机制获得耐药性，其中长链非编码RNA(lncRNA)作为基因表达调控网络的关键节点日益受到关注。中国科学技术大学附属第一医院（安徽省肿瘤医院）的研究团队发现小核RNA宿主基因16(SNHG16)在多种癌症中异常表达，但其在ESCC顺铂耐药中的具体机制尚未阐明。

为揭示这一科学问题，研究人员采用多组学技术开展系统研究。通过收集临床DDP敏感/耐药组织样本，建立DDP耐药细胞株，结合体内外功能实验和分子机制探索。关键技术包括：RT-qPCR检测基因表达、CCK-8测定药物敏感性、流式细胞术分析凋亡、EdU和Transwell评估增殖迁移能力、双荧光素酶报告基因验证分子互作，以及裸鼠移植瘤模型验证治疗效果。

研究结果部分：

1. SNHG16在DDP耐药ESCC中高表达：临床样本和细胞实验均显示SNHG16在DDP耐药组显著上调（图1），提示其可能参与耐药调控。

2. SNHG16沉默增强DDP敏感性：敲低SNHG16显著降低IC₅₀值（图2C），增加凋亡率（图2D），抑制增殖（图2E）、迁移和侵袭能力（图2F-G）。

3. SNHG16作为miR-497-5p分子海绵：生物信息学预测和双荧光素酶实验证实SNHG16直接结合miR-497-5p（图3B-C），负调控其表达（图3H）。

4. miR-497-5p靶向调控HK2：miR-497-5p通过结合HK2 3'UTR抑制其表达（图4B-C），而HK2过表达可逆转miR-497-5p的抑癌作用（图4J-N）。

5. SNHG16/miR-497-5p/HK2轴调控机制：SNHG16通过吸附miR-497-5p解除对HK2的抑制（图5），促进Warburg效应和化疗抵抗。

6. 体内实验验证：裸鼠模型显示SNHG16敲除联合DDP治疗显著抑制肿瘤生长（图6A-B），伴随miR-497-5p上调和HK2下降（图6C-E）。

结论与讨论部分指出，该研究首次阐明SNHG16通过ceRNA机制（竞争性内源RNA）调控miR-497-5p/HK2轴促进ESCC进展和DDP耐药。临床意义在于：①发现SNHG16可作为预测DDP疗效的分子标志物；②揭示HK2介导的糖代谢重编程在耐药中的作用；③为克服ESCC化疗抵抗提供SNHG16/miR-497-5p/HK2这一潜在治疗靶点。研究创新性体现在系统解析了lncRNA-miRNA-mRNA调控网络在ESCC耐药中的分子机制，为开发靶向干预策略奠定理论基础。未来研究可进一步探索该通路与其他耐药机制（如EMT、自噬）的交互作用，推动个体化治疗发展。