基于孟德尔随机化与共定位分析的贲门失弛缓症潜在药物靶点鉴定研究

本研究针对贲门失弛缓症（AC）临床治疗药物靶点不明确的难题，通过整合全基因组关联研究（GWAS）与血液表达数量性状位点（eQTL）数据，结合RNA测序（RNA-seq）差异表达分析，鉴定出9个与AC亚型及部位特异性相关的潜在药物靶基因（如NOG、BST2等）。研究人员采用孟德尔随机化（MR）、共定位分析和分子对接等技术，发现这些基因主要富集于病毒相关通路，并预测了靶向药物（如嘌呤霉素、匹克替尼等）。该研究为开发精准治疗AC的药物提供了新思路，有望降低研发成本。

　　

贲门失弛缓症（Achalasia, AC）是一种罕见的食管动力障碍性疾病，患者因食管下括约肌（LES）无法正常松弛而饱受吞咽困难、食物反流之苦。尽管POEM（经口内镜下肌切开术）等手术手段已显著提升疗效，但术后胃食管反流（GERD）等并发症仍困扰着约30%的患者。更棘手的是，现有药物治疗如硝酸盐类和肉毒杆菌毒素注射（BTI）仅能短期缓解症状，且缺乏特异性靶点。面对这一临床困境，研究人员决定从遗传学角度破局——既然AC的发病可能与病毒感染引发的自身免疫反应相关，那么能否通过基因数据挖掘出潜在药物靶点？

为回答这一问题，研究人员开展了多组学整合分析。他们首先从芬兰生物库（Finngen）获取了包含255例AC患者的GWAS数据，结合eQTLGen联盟31,684例血液表达数据，通过孟德尔随机化（MR）筛选出625个与AC相关的编码基因。经与5,883个可成药基因交叉比对，最终锁定9个兼具遗传关联性与组织特异性的靶基因（如抗病毒基因BST2、神经发育调控基因NOG等）。这些基因在AC患者近端/远端食管黏膜中呈现差异化表达，并通过共定位分析（PPH4>0.8）证实其因果关联。

研究采用三大关键技术：1）基于GWAS和血液eQTL的孟德尔随机化分析，以F统计量>10确保工具变量强度；2）对GSE201699数据集（含22例AC/8例对照的食管黏膜RNA-seq数据）进行亚型/部位特异性差异表达分析；3）通过DSigDB数据库预测靶向药物，并利用AutoDock Vina进行分子对接验证结合能（如CDK14与抗肿瘤药R547结合能达-8.6 kcal/mol）。

主要研究发现如下：

1. 靶基因鉴定：BST2在1型AC远端食管中高表达（Log2FC=1.83），而NOG在1型AC近端食管中显著低表达（Log2FC=-3.25），提示不同解剖部位可能存在差异化的病理机制。

2. 通路富集：蛋白互作网络显示，靶基因显著富集于I型干扰素响应（如IFIT1）和病毒基因组复制调控通路（如FGFBP3），印证了AC的病毒感染假说。

3. 药物预测：分子对接发现嘌呤霉素与BST2结合能达-6.3 kcal/mol，而抗肿瘤药匹克替尼（pictilisib）可能通过调控FGFBP3发挥作用。

研究结论：该研究首次系统鉴定了AC的亚型特异性靶基因，揭示了病毒通路在AC发病中的关键作用。虽然部分预测药物（如有机磷代谢物毒死蜱氧）目前仅限科研使用，但为后续改造提供了分子基础。值得注意的是，靶基因如CD28（免疫检查点分子）的发现，提示免疫调节可能是未来AC药物开发的新方向。这些发现发表于《Journal of Cardiothoracic Surgery》，为AC精准治疗奠定了理论基础，同时展示了多组学整合策略在罕见病研究中的强大潜力。