人类ITK基因有害错义单核苷酸多态性计算机鉴定与疾病风险评估研究

推荐为解决ITK基因突变与疾病和癌症关联问题，研究人员开展了一项计算机模拟(in silico)研究。通过对461个错义单核苷酸多态性(SNPs)进行生物信息学分析，识别出49个有害氨基酸取代，揭示其对蛋白稳定性、磷酸化位点(如Y180C和T274P)及泛素化模式的影响。该研究为大规模人口研究提供了关键工具，有助于确认有害SNPs与疾病风险关联。

　　

翻译

在免疫调控的探索中，科学家们聚焦于白细胞介素2诱导的T细胞激酶(Interleukin-2-inducible T-cell kinase, ITK)。作为一种哺乳动物非受体酪氨酸激酶(non-receptor tyrosine kinase)，ITK在T淋巴细胞中表达最为显著。突变导致的ITK缺陷与多种疾病和癌症息息相关。这项研究利用生物信息学方法，对人类ITK基因编码区的有害错义单核苷酸多态性(missense SNPs)进行了系统分析。通过10种工具对461个错义SNPs的功能评估，发现45个SNPs引发的49个氨基酸取代具有破坏性。MUpro、I-Mutant和INPS-MD工具表明，其中36个取代显著降低了ITK的蛋白稳定性。ConSurf分析揭示，28个高风险SNPs位点位于极端保守的氨基酸位置。NetSurf-3预测显示，多数SNPs藏身于蛋白的埋藏区域。GeneMANIA互动网络展示ITK与17种其他蛋白质存在直接物理相互作用。PhosphoSitePlus结果指出，Y180C和T274P取代破坏了关键磷酸化位点(phosphorylation sites)，而K391R则改变了ITK的泛素化(ubiquitination)模式。HOPE服务器评估了SNPs对ITK三级结构的影响，AlphaFold 3则深入分析了突变如何扰乱ATP与结合口袋残基的相互作用。对接分析(docking analysis)进一步揭示，ITK配体结合位点的突变能改变残基与特定抑制剂的结合模式。综合保守性、配体相互作用及蛋白稳定性参数，在49个有害取代中，G370V、V377M、V377A、K391R、V419A、E436K、G441S、G441R和G441D被列为更高风险目标。这些计算机模拟(in silico)发现为大规模人口研究铺平道路，助力确认有害SNPs与人类疾病的潜在关联。