达格列净通过抑制EZH2介导的ACE2组蛋白甲基化改善糖尿病肾病肾小管间质纤维化

【编辑推荐】来自国内的研究团队针对糖尿病肾病(DN)肾小管间质纤维化(TIF)的治疗难题，揭示了达格列净通过抑制EZH2/H3K27me3表观遗传调控轴上调ACE2表达，进而阻断TGF-β1信号通路发挥抗纤维化作用的新机制，为DN靶向治疗提供理论依据。

　　

这项突破性研究揭示了糖尿病肾病(DN)治疗的新机制。达格列净(dapagliflozin)作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，在动物模型和人类肾小管上皮细胞(HK2)实验中展现出惊人效果：不仅能显著抑制高糖诱导的上皮-间质转化(EMT)和肾小管间质纤维化(TIF)，还能重塑细胞骨架排列和迁移能力。

研究团队发现达格列净可神奇地恢复血管紧张素转换酶2(ACE2)的表达水平。当使用MLN-4760(ACE2特异性抑制剂)或siRNA敲低ACE2时，达格列净的保护作用明显减弱，这证实ACE2是其关键作用靶点。更有趣的是，达格列净能抑制组蛋白甲基转移酶EZH2及其催化产物H3K27me³的表达——这些表观遗传调控分子与ACE2呈现负相关共定位。

当研究人员过表达EZH2时，H3K27me³水平飙升，而达格列净诱导的ACE2上调则被显著抑制。这些发现勾勒出一条清晰的分子通路：达格列净通过抑制EZH2介导的ACE2组蛋白甲基化修饰，阻断促纤维化因子TGF-β₁的激活，最终发挥肾脏保护作用。这项研究不仅阐明了达格列净治疗DN的表观遗传学机制，更为开发新型抗纤维化药物提供了理论依据。