脉络丛病毒RNA与精神分裂症及双相情感障碍的神经病理机制关联：丙肝病毒(HCV)的关键作用

为探究病毒与精神疾病的直接关联，约翰霍普金斯大学团队利用病毒RNA富集技术对256例死后脉络丛(CP)样本进行测序，首次发现精神分裂症(SCZ)和双相情感障碍(BPD)患者脉络丛中病毒检出率显著升高（23% vs 10.5%），其中丙肝病毒(HCV)阳性率差异最显著（SCZ/BPD vs 对照: p=0.028）。结合TriNetX数据库285万患者分析证实，SCZ和BPD人群HCV患病率(3.6%/3.9%)远超抑郁症(MDD)(1.8%)和对照(0.5%)。研究首次揭示HCV虽未感染脑实质，却能通过脉络丛介导海马区固有免疫反应（如APOBEC3G激活致Alu元件沉默），为病毒参与精神疾病病理机制提供分子证据，推动临床HCV筛查纳入精神科诊疗常规。

　　

论文解读

长期以来，流行病学研究提示病毒感染与精神分裂症(SCZ)、双相情感障碍(BPD)等精神疾病存在关联，例如孕期流感暴露增加成年后发病风险、患者血清炎症标志物升高。然而，直接证明病毒存在于中枢神经系统并参与病理机制的证据始终缺失——既往对前额叶皮层等脑区的测序研究几乎未检出病毒，导致"病毒假说"备受争议。

为突破此瓶颈，约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的研究团队另辟蹊径，将目光投向脑脊液-血液屏障的关键结构脉络丛(Choroid Plexus, CP)。作为神经上皮组织，CP不仅是病原体的潜在"入口"，其体积增大现象在SCZ影像学研究中的一致性报道更暗示其病理意义。研究团队采用病毒RNA富集测序技术（Twist Comprehensive Viral Research Panel），针对3153种人类/动物病毒设计百万级探针，对斯坦利医学研究所(SMRI)收藏的256例死后CP样本（含SCZ 84例、BPD 73例、抑郁症MDD 23例及对照76例）进行深度分析，首次绘制精神疾病CP病毒组图谱。

关键技术方法

1. 病毒靶向富集测序：50ng CP总RNA经Twist panel富集病毒序列，Illumina NovaSeq 6000平台生成2×150bp双端读长（平均4亿条/样本）

2. 病毒鉴定：VIRTUS2流程（基于剪接事件识别病毒转录本）联合Salmon比对过滤宿主序列

3. 临床队列验证：基于TriNetX电子病历库（2.85亿患者）分析SCZ(F20)、BPD(F31)、MDD(F33)与慢性HCV(B18.2)共患病率

4. 宿主转录组分析：DESeq2比较7例CP-HCV阳性者与33例对照的海马RNA-seq数据，校正年龄、性别、死后间隔(PMI)

研究结果

1. 脉络丛病毒组特征揭示SCZ/BPD特异性关联

在46例CP样本中共检测到13种病毒（表2），包括丙肝病毒(HCV)、人庚病毒1型(HPgV1)、疱疹病毒(HHV)等。关键发现如下：

• SCZ/BPD组病毒阳性率显著更高：SCZ组25.0%(21/84)、BPD组21.9%(16/73) vs 对照10.5%(8/76)（p=0.04）

• HCV为唯一显著关联病毒：仅见于SCZ(6例)/BPD(4例)患者，对照无一阳性（p=0.028）

• qPCR验证技术可靠性：测序结果与HCV特异性qPCR高度一致（R²=0.81）

2. 流行病学数据支持HCV与精神疾病病理关联

TriNetX数据库分析显示（表3）：

• HCV患病率梯度分布：BPD(3.9%) ≈ SCZ(3.6%) > MDD(1.8%) >> 对照(0.5%)

• 排除行为学混杂：MDD患者虽存在类似危险行为（如静脉注射），HCV患病率仍显著低于SCZ/BPD，提示HCV感染与疾病病理本身相关

3. HCV通过脉络丛介导脑内固有免疫激活

尽管海马组织中未检出HCV RNA，但CP-HCV阳性者海马转录组呈现显著变化：

• 基因表达失调：14个基因一致性改变（如免疫相关通路基因）

• 重复元件沉默：185个重复元件表达差异，其中154个下调（中位降幅39倍），以Alu(65个)和L1(27个)为主（p=0.0003）（图2）

  

  该模式与固有免疫因子APOBEC3G抑制病毒复制的机制吻合（可同时沉默逆转录元件），提示CP感染通过免疫通路远程调控脑内转录。

结论与意义

本研究首次通过靶向病毒组学证实：

1. 脉络丛是中枢神经系统病毒主要富集区，SCZ/BPD患者CP病毒携带率显著升高

2. HCV与SCZ/BPD病理直接关联：其CP感染率、人群患病率均特异性升高，且独立于危险行为

3. HCV通过神经免疫交叉对话影响脑功能：虽不感染神经元，但CP驻留病毒可诱导海马固有免疫反应，导致重复元件沉默等分子事件，或解释HCV感染者高发的认知障碍

临床转化层面，研究为精神科常规HCV筛查提供强证据：全球约1% SCZ及3% BPD患者中，及时抗病毒治疗或可改善数百万人预后（如台湾队列显示抗病毒治疗降低38%精神疾病风险）。未来需深入探究：

• CSF病毒检测作为无创诊断标志物的潜力

• 抗病毒治疗对精神症状的改善效应

• 其他CP病原体（如HHV）的协同作用

此研究发表于《Translational Psychiatry》(2025)，不仅为"病毒-精神疾病"假说提供分子级证据，更开创了以神经上皮为靶标的中枢感染研究新范式。