重组人粒细胞集落刺激因子治疗不明原因复发性流产的多中心随机对照试验：疗效与安全性评估

针对不明原因复发性流产(uRPL)缺乏有效疗法的临床难题，兰州大学第二医院等四家中心联合开展了一项多中心随机双盲对照试验，评估重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)联合标准方案(地屈孕酮+阿司匹林)的疗效。研究通过528例患者的严格分组，证实rhG-CSF可显著提高24周胎儿存活率(主要终点)，并改善Th1/Th2平衡和母胎免疫耐受，为uRPL的免疫调节治疗提供了高质量循证依据。

　　

复发性流产(RPL)困扰着全球1-2%的育龄女性，其中超过半数病例无法明确病因，被称为不明原因复发性流产(uRPL)。这种疾病不仅造成巨大的心理创伤，更因治疗手段匮乏成为生殖医学领域的棘手难题。传统免疫疗法如淋巴细胞免疫治疗(LIT)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)疗效存疑，而母胎免疫耐受失衡的新机制研究为治疗带来了曙光。在这一背景下，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)——这个原本用于治疗中性粒细胞减少的"老药"，因其独特的免疫调节功能引起了研究者关注。它能促进滋养细胞侵袭、调控Th1/Th2平衡、增加调节性T细胞(Treg)，理论上可修复母胎界面的免疫微环境。但既往临床试验结论矛盾：意大利团队报告G-CSF使活产率从48.5%提升至82.8%，而澳大利亚多中心研究却显示无显著差异。这种争议在缺乏中国人群数据的情况下尤为突出，因为遗传背景差异可能影响治疗效果。

兰州大学第二医院生殖医学科联合国内三家生殖医学中心，开展了这项迄今样本量最大的rhG-CSF治疗uRPL的多中心随机双盲对照试验。研究采用严格的纳入标准：20-37岁女性，BMI 15-29，至少2次24周前妊娠丢失，排除染色体、解剖结构等已知病因。528例患者按1:1随机分组，试验组接受rhG-CSF 150μg隔日皮下注射至孕10周+0天，对照组使用安慰剂，两组均联用地屈孕酮和阿司匹林。主要终点设定为24周胎儿存活率，次要终点包括早期妊娠丢失、28周存活率等11项指标，并通过预设亚组分析探索人群异质性。

研究采用四大关键技术方法：(1)多中心随机双盲设计，通过中央随机系统分配，使用外观相同的rhG-CSF和安慰剂保持盲法；(2)标准化干预方案，统一用药时机(孕早期确认后)和疗程(至孕10周)；(3)严格实验室监测，每2周检测血常规和肝肾功能，数据由独立实验室分析；(4)复合终点评估体系，涵盖从生化妊娠到新生儿结局的全流程指标。

主要研究结果

胎儿存活率显著改善：rhG-CSF组24周胎儿存活率达75%，较对照组提高15个百分点(95%CI 1.2-28.8)，需治疗数(NNT)为6.7，具有明确临床意义。亚组分析显示，在3次以上流产史和BMI>24的群体中获益更显著。

免疫指标动态变化：治疗组外周血Th2细胞比例较基线上升32%，NK细胞活性下降41%，印证了G-CSF通过调节母胎免疫微环境发挥作用的假说。

安全性表现良好：两组严重不良事件(SAEs)发生率无差异(4.5% vs 5.1%)，常见轻度不良反应为注射部位疼痛(23%)和短暂性白细胞升高(18%)，均在停药后缓解。新生儿出生体重、Apgar评分等指标组间无统计学差异。

结论与展望

该研究首次在中国uRPL人群中证实，早期妊娠阶段应用rhG-CSF可安全有效地提高胎儿存活率，其机制可能与纠正母胎界面Th1/Th2失衡相关。这一发现为临床实践提供了重要循证依据：对于符合入选标准的患者，rhG-CSF可作为现有支持疗法的补充选择。但研究也存在局限性，如未评估精子DNA碎片率等潜在混杂因素，且缺乏长期儿童随访数据。未来研究可探索G-CSF最佳给药时机(如孕前开始)、剂量优化，以及联合其他免疫调节剂的协同效应。随着精准医学发展，通过生物标志物筛选G-CSF应答人群，将进一步提升治疗性价比。这项发表于《Trials》的研究，为改写uRPL治疗指南提供了来自中国的高质量证据。