酒精通过mTORC1-miR-34a-5p-Aldolase A轴调控伏隔核糖酵解驱动酗酒行为的机制研究

这项研究揭示了酒精通过激活伏隔核D1神经元中的mTORC1信号通路，上调miR-34a-5p表达并抑制Aldolase A翻译，导致糖酵解障碍和乳酸水平下降，从而促进酒精摄入的分子机制。UCSF团队采用多组学技术发现，该通路特异性作用于奖赏环路，为酒精使用障碍(AUD)提供了新的治疗靶点。

　　

在探索酒精成瘾机制的漫长科研征程中，伏隔核（NAc）作为奖赏系统的核心枢纽始终是研究焦点。传统理论认为，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）主要促进蛋白质翻译以支持神经可塑性，但令人困惑的是，长期酒精暴露既会激活mTORC1又会导致特定蛋白表达下降。这种看似矛盾的现象背后，隐藏着怎样的分子开关？来自加州大学旧金山分校（UCSF）的Yann Ehinger、Sophie Laguesse等研究人员在《Nature Communications》发表的研究，首次揭示了酒精通过mTORC1-miR-34a-5p-Aldolase A轴调控神经元能量代谢的全新机制。

研究团队采用多技术联合作战：通过间歇性酒精摄入（IA20%2BC）小鼠模型模拟人类酗酒行为；利用核糖体标记（RiboTag）技术实现D1神经元特异性翻译组分析；结合代谢组学检测糖酵解中间产物；采用双荧光素酶报告系统验证miRNA靶向关系；最后通过AAV病毒介导的基因操作和L-乳酸干预进行功能验证。

酒精激活D1神经元mTORC1引发翻译重编程

研究发现7周酒精摄入显著增加伏隔核D1神经元中磷酸化S6（p-S6）水平，确认mTORC1特异性激活。通过多核糖体分离技术，发现酒精通过mTORC1依赖性方式增加Trax、GW182等miRNA加工机器的翻译，同时抑制Aldolase A、PPM1E等32种mRNA的翻译。这种双向调控具有细胞特异性，仅在D1而非D2神经元中出现。

miR-34a-5p介导Aldolase A翻译抑制

生物信息学预测结合实验验证发现，酒精上调的miR-34a-5p可直接结合Aldolase A 3'UTR抑制其翻译。在D1神经元中过表达miR-34a-5p能模拟酒精效应降低Aldolase A蛋白水平，而雷帕霉素处理可逆转这一过程。

糖酵解障碍驱动酗酒行为

代谢组学显示酒精降低NAc中乳酸、柠檬酸等TCA循环代谢物。机制上，Aldolase A（醛缩酶A）作为糖酵解关键酶被抑制，导致果糖-1,6-二磷酸（F1,6BP）无法分解为甘油醛-3-磷酸（G3P）和二羟丙酮磷酸（DHAP）。功能实验证实，D1神经元过表达miR-34a-5p会加速酒精摄入，而外周注射L-乳酸可显著减少酗酒行为，且该效应不适用于蔗糖奖励。

这项研究颠覆性地揭示了mTORC1在神经系统中的双重角色——既促进部分蛋白翻译又通过miRNA机制抑制特定靶点。从转化医学角度看，研究提出三种潜在干预策略：靶向mTORC1信号（如雷帕霉素）、阻断miR-34a-5p或补充L-乳酸。特别值得注意的是，该通路在男性中特异性激活的发现，为性别差异化治疗AUD提供了理论依据。研究还开辟了从神经元能量代谢角度理解成瘾行为的新视角，将神经科学与代谢研究领域巧妙融合。