靶向IL-33/IL1RL1通路双效抑制白血病干细胞与免疫微环境：急性髓系白血病治疗新策略

本研究针对急性髓系白血病(AML)治疗耐药与复发难题，揭示了IL-33/IL1RL1信号轴通过自分泌环路驱动白血病干细胞(LSCs)自我更新并塑造免疫抑制微环境的关键机制。研究人员开发了靶向IL1RL1的双特异性T细胞衔接抗体(T-BsAb)，在MLL-AF9和DNMT3A/FLT3ITD模型及患者来源异种移植(PDX)中证实其可同时清除LSCs和调节性T细胞(Tregs)，显著延长生存期。该研究为AML的"种子-土壤"协同靶向治疗提供了新范式。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具侵袭性的血液恶性肿瘤之一，其治疗在过去30年进展缓慢。尽管分子靶向药物使部分患者获得缓解，但多数仍因白血病干细胞(LSCs)介导的耐药复发而死亡。LSCs如同"种子"，其生存不仅依赖内在信号，还受骨髓微环境"土壤"的滋养。如何同时靶向二者，成为突破治疗瓶颈的关键。

美国南卡罗来纳医科大学(Medical University of South Carolina)Sophie Paczesny团队与纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的Nai-Kong V. Cheung合作，发现警报素IL-33及其受体IL1RL1在AML患者LSCs中异常高表达，且与不良预后显著相关。研究人员通过多组学分析、基因编辑小鼠模型和临床样本验证，首次揭示LSCs通过应激诱导的IL-33/IL1RL1自分泌环路维持干性，同时塑造免疫抑制微环境。基于此，团队创新性开发了Fc沉默的双特异性抗体(T-BsAb)，在免疫健全小鼠和PDX模型中实现LSCs与免疫抑制细胞的双重清除，相关成果发表于《Nature Communications》。

关键技术包括：(1)利用TCGA/TARGET等数据库进行生物信息学分析；(2)构建Mx1-Cre诱导型Il1rl1条件敲除小鼠和IL-33^Cit/Cit KO模型；(3)开发IgG[L]-scFv平台的双特异性抗体；(4)采用MLL-AF9和DNMT3A/FLT3^ITD两种AML模型；(5)整合6例MLL融合和2例非MLL融合的儿童AML PDX模型验证临床转化价值。

高IL1RL1表达预示不良预后

通过分析360例AML患者数据发现，IL1RL1^high患者总生存期显著缩短。单细胞测序显示LSCs中IL1RL1表达量是正常造血干细胞(HSCs)的15倍，且化疗耐药患者LSCs的IL-33/IL1RL1共表达率更高。

Il1rl1缺失抑制白血病发生

在MLL-AF9诱导的AML模型中，Il1rl1^-/- LSCs的致白血病频率降低15倍。RNA测序揭示Il1rl1缺失导致Six1、IL1RAP等癌基因下调，Ccna2、Ccnb1等细胞周期基因表达受阻，线粒体活性氧(ROS)水平下降。

自分泌环路重塑免疫微环境

IL-33缺陷型LSCs移植后，小鼠骨髓中WT1⁺CD8⁺ T细胞增加3倍，而Il1rl1⁺Tregs减少60%。机制上，LSCs通过IL-33/IL1RL1信号激活Wnt通路并抑制Notch通路，形成"干性-免疫抑制"恶性循环。

双特异性抗体展现治疗潜力

抗IL1RL1 T-BsAb(BC281/BC282)在体外可介导90%的LSCs清除。在PDX模型中，联合IL-15治疗后白血病负荷降低至检测限以下，且无胃肠道毒性。

该研究首次阐明IL-33/IL1RL1通路在AML中"双刃剑"作用：既是LSCs自我更新的驱动力，又是免疫逃逸的帮凶。创新性设计的T-BsAb突破传统单靶点局限，为AML治疗提供"一石二鸟"的新策略。尤其值得注意的是，IL1RL1在稳态HSCs中几乎不表达，而在LSCs中特异性高表达，这种差异为选择性靶向奠定基础。研究团队正在推进该抗体药物的临床转化，未来或可与其他靶向药物联用，进一步提升AML治愈率。