PGC-1α介导的磷脂合成在雌性小鼠棕色脂肪组织产热中的性别差异机制研究

研究人员针对棕色脂肪组织(BAT)产热功能存在性别差异的分子机制未完全阐明的问题，开展了PGC-1α调控雌性小鼠BAT产热作用的研究。通过构建诱导性脂肪细胞特异性PGC-1α敲除小鼠模型，结合RNA测序、ATAC测序和脂质组学等技术，发现PGC-1α通过ChREBPβ依赖性和非依赖性途径分别调控醚连接磷脂PE和心磷脂CL(18:2)4的合成，并增强雌激素信号敏感性，从而维持雌性BAT特有的线粒体形态和产热功能。该研究为解释女性代谢优势提供了新机制。

　　

在代谢疾病领域，一个长期存在的谜题是为何绝经前女性在肥胖率与男性相当的情况下，糖尿病和心血管疾病发病率却显著更低。这种"女性代谢优势"现象被认为与棕色脂肪组织(BAT)的功能差异密切相关。BAT作为产热器官，通过线粒体解偶联蛋白1(UCP1)介导的非颤抖性产热消耗能量，其活性与代谢健康呈正相关。虽然既往研究发现雌性啮齿类动物的BAT具有更丰富的线粒体嵴和更强的产热能力，但调控这种性别差异的核心分子机制始终未能阐明。

东京大学医学科学研究所的研究团队在《Nature Communications》发表的研究，首次揭示了转录共激活因子PGC-1α在雌性小鼠BAT中特异性高表达，并通过双重机制调控线粒体磷脂合成，从而维持雌性特有的高效产热功能。研究人员采用诱导性脂肪细胞特异性PGC-1α敲除小鼠模型，结合多组学分析技术，系统解析了从表型到分子的完整调控通路。

研究主要运用了以下关键技术方法：1)构建Tamoxifen诱导的脂肪细胞特异性PGC-1α敲除小鼠模型；2)通过冷刺激实验和去甲肾上腺素(NE)诱导的耗氧量测定评估产热功能；3)透射电镜观察线粒体超微结构；4)RNA测序和ATAC测序分析转录组和染色质可及性变化；5)毛细管电泳-质谱联用技术进行代谢组学分析；6)液相色谱-轨道阱质谱进行脂质组学分析；7)腺相关病毒介导的BAT特异性ChREBPβ基因敲降。

PGC-1α缺失抑制BAT产热并损害急性冷耐受仅发生在雌性小鼠
研究发现雌性小鼠BAT中PGC-1α表达量显著高于雄性，且在冷刺激条件下差异更为显著。诱导敲除PGC-1α后，雌性小鼠表现出明显的冷耐受缺陷：直肠温度降低1.5℃，肩胛间表面温度下降2℃，NE刺激后的耗氧量峰值减少30%。这些表型在雄性敲除小鼠中均未出现。值得注意的是，雄性敲除小鼠仅表现出糖耐量异常，与既往报道一致。

PGC-1α缺失消除雌性BAT中线粒体膜结构增强特征
电镜观察发现雌性对照小鼠BAT线粒体具有显著更长的嵴结构(平均增加40%)和更密集的嵴排列。PGC-1α敲除导致雌性小鼠线粒体出现嵴断裂和数量减少，总嵴长度缩短50%，同时伴随电子传递链复合体I和IV蛋白表达下降。这些变化在雄性中不明显，提示PGC-1α对线粒体结构的调控具有性别特异性。

PGC-1α缺失降低雌性BAT中Chrebpβ的染色质可及性和转录
RNA测序显示雌性敲除小鼠特异性下调240个基因，其中富集于脂质合成通路。关键转录因子ChREBPβ及其下游脂肪酸合成相关基因(Acly、Acss2、Fasn等)表达显著降低。ATAC测序证实PGC-1α维持雌性BAT中Chrebpβ基因位点的开放染色质状态，这种调控在雄性中缺失。

PGC-1α缺失抑制雌性BAT中线粒体TCA循环代谢
代谢组学分析揭示雌性敲除小鼠TCA循环中间产物(包括乙酰辅酶A、苹果酸、NADH等)含量下降30-50%，与耗氧量降低显著相关。主成分分析显示雌性对照与敲除组代谢谱差异远大于雄性组间差异，表明PGC-1α对雌性BAT能量代谢的核心调控作用。

PGC-1α改变雌性BAT膜磷脂谱
脂质组学发现雌性BAT具有独特的磷脂组成：心磷脂CL(18:2)₄占比比雄性高35%，醚连接PE和PC含量增加2-3倍。PGC-1α敲除特异性降低雌性CL(18:2)₄比例和醚连接磷脂水平，同时伴随辅酶Q9含量下降。通过D₂O标记实验证实，醚连接PE(O-16:1_18:1)的从头合成受PGC-1α-ChREBPβ轴调控。

ChREBPβ介导的醚连接PE合成调控雌性BAT线粒体膜结构和产热
BAT特异性敲降ChREBPβ成功复现了PGC-1α敲除的表型：线粒体嵴长度缩短40%，耗氧量峰值降低25%，醚连接PE合成减少，但CL(18:2)₄比例不变。该实验证实PGC-1α通过ChREBPβ依赖和非依赖途径分别调控不同磷脂合成。

雌激素信号与PGC-1α协同调控雌性BAT中DNL相关基因表达
雌激素受体拮抗剂他莫昔芬处理可模拟PGC-1α敲除表型，选择性抑制雌性小鼠产热功能和线粒体嵴结构。离体实验证实17β-雌二醇(E2)仅能增强雌性BAT中ChREBPβ和脂质合成基因表达，且该效应依赖PGC-1α存在。值得注意的是，PGC-1α敲除不影响Esr1表达，表明其作用于雌激素信号下游。

这项研究首次阐明PGC-1α通过"磷脂双途径"调控雌性BAT产热的分子机制：一方面通过维持Chrebpβ位点开放染色质状态，促进醚连接PE合成；另一方面通过未知机制增强CL(18:2)₄生成。这两种磷脂协同维持线粒体嵴结构和电子传递链功能。研究还揭示PGC-1α与雌激素信号形成正反馈环路，解释了为何该调控机制具有性别特异性。这些发现不仅为"女性代谢优势"提供了分子解释，也为绝经后女性代谢紊乱的靶向干预提供了新思路——通过靶向磷脂代谢可能恢复BAT产热功能。该研究将传统认为主要调控线粒体生物发生的PGC-1α，拓展为连接性激素信号与膜磷脂代谢的关键节点，为代谢性别差异研究开辟了新视角。