睡眠碎片化通过M型周细胞亚型改变加剧老年人认知衰退的分子机制

本研究针对老年人群中普遍存在的睡眠碎片化与认知障碍的关联机制，通过单核RNA测序(snRNAseq)和批量RNA测序技术，首次揭示M型周细胞(M-pericytes)在睡眠障碍与认知衰退间的关键桥梁作用。研究团队发现睡眠碎片化程度与大脑前额叶皮层M型周细胞标志基因(COL4A1-4、GJA4等)表达升高显著相关，这种改变可加速认知衰退进程。该发现为理解脑血管机制在睡眠相关认知损伤中的作用提供了新视角，对阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的早期干预具有重要指导价值。

　　

随着年龄增长，睡眠质量下降已成为困扰老年人群的普遍现象。越来越多的证据表明，睡眠碎片化不仅是阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病的伴随症状，更可能是其早期驱动因素之一。然而，这种关联背后的生物学机制始终未能阐明。近年研究发现，作为血脑屏障(BBB)重要组成细胞的周细胞(pericytes)在脑血管功能调节中发挥关键作用，但其在睡眠与认知关联中的具体角色仍是未解之谜。

多伦多大学Sunnybrook健康科学中心Hurvitz脑科学项目的研究人员通过整合两大老年人群队列(ROS和MAP)的临床数据与死后脑组织分析，开展了一项突破性研究。他们利用单核RNA测序(snRNAseq)技术首次在人类大脑中鉴定出两种功能特异的周细胞亚型：主要表达细胞外基质基因的M型周细胞(M-pericytes)和富集溶质转运蛋白基因的T型周细胞(T-pericytes)。通过对1092例背外侧前额叶皮层(DLPFC)和495例外侧眶额叶皮层(LOFC)样本的批量RNA测序数据分析，结合572名参与者生前腕动仪记录的睡眠参数，揭示了睡眠碎片化与周细胞亚型特异性改变的精确关联模式。

关键技术方法包括：1) 整合两个独立snRNAseq数据集(Yang和Green)鉴定周细胞亚型标志基因；2) 对ROS/MAP队列的脑组织进行批量RNA测序；3) 使用腕动仪指标kRA量化睡眠碎片化；4) 线性混合效应模型分析十年认知轨迹；5) 多变量线性回归评估基因表达与表型的关联。

研究结果：

"周细胞亚型标志基因的鉴定"
通过分析143793个血管富集核和1511615个DLPFC核的snRNAseq数据，确定GJA4、GABRE等4个M型周细胞标志基因和CARMN、NOTCH3等3个T型周细胞标志基因。验证显示这些基因的批量表达水平与相应周细胞亚型比例高度相关(r=0.45, P=1.1×10^-21)。

"睡眠碎片化与周细胞亚型表达的关联"
在调整年龄、性别等混杂因素后，睡眠碎片化程度(logkRA)与DLPFC中M型周细胞标志基因表达呈显著正相关(β=+0.37, P=0.024)，而与T型周细胞无关。LOFC中观察到相同趋势(β=+0.40, P=0.02)。

"周细胞亚型与认知衰退的关系"
DLPFC中M型周细胞标志基因每增加1个标准差，认知衰退速度相当于淀粉样蛋白(Aβ)负荷增加0.35个标准差的效果(β=-8.3×10^-3, P=0.014)。这种关联在LOFC中更为显著(β=-1.3×10^-2, P=0.0044)。

"神经病理学关联分析"
淀粉样蛋白(Aβ)负荷与两种周细胞标志基因表达正相关，而小动脉硬化(arteriolosclerosis)则与两者表达负相关，提示血管病变可能通过改变周细胞亚群影响认知功能。

这项研究首次在人类大脑中建立了"睡眠碎片化-M型周细胞改变-认知衰退"的完整关联链条，为理解睡眠障碍导致认知损伤的血管机制提供了分子层面的解释。特别值得注意的是，M型周细胞特异性关联的发现，提示靶向调控周细胞亚型平衡可能成为预防睡眠相关认知障碍的新策略。该研究不仅深化了对脑小血管病(CSVD)发病机制的认识，也为开发基于睡眠干预的神经保护措施提供了理论依据。鉴于睡眠问题是可干预的风险因素，这些发现对阿尔茨海默病等年龄相关认知障碍的早期防治具有重要临床意义。