综述：FOXO1-SIRT1轴在强直性脊柱炎中的作用：连接免疫代谢、氧化应激与骨重塑的跨平台调控因子

本综述系统阐释了FOXO1-SIRT1信号轴作为强直性脊柱炎（AS）的核心调控枢纽，通过整合免疫代谢重编程（Th17/Treg失衡、糖酵解偏移）、氧化应激响应（ROS、线粒体自噬）与病理性骨重塑（RUNX2表观激活）三大通路，驱动AS"炎症-骨化"双重病理进程。文中提出靶向该轴的SIRT1激活剂（如白藜芦醇）、抗IL-17A生物制剂等干预策略，为AS精准治疗提供新靶点。

　　

1. 引言

强直性脊柱炎（AS）是以骶髂关节炎、脊柱强直为特征的慢性免疫疾病，核心矛盾在于炎症性骨侵蚀与异位新骨形成共存。FOXO1-SIRT1轴作为NAD⁺依赖的代谢-表观调控枢纽，通过协调免疫耐受（如Treg分化）、氧化还原平衡（SOD2/CAT表达）及骨稳态（RUNX2调控），成为连接AS三大病理模块的关键靶点。值得注意的是，AS患者血清中检测到的抗SIRT1自身抗体，提示该轴可能遭受免疫介导的功能破坏。

2. 免疫代谢调控

2.1 AS中的免疫失调与代谢失衡

AS病变部位存在显著代谢重编程：M1巨噬细胞和Th17细胞向糖酵解偏移（"瓦伯格效应"），伴随线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）抑制，而依赖脂肪酸氧化的M2巨噬细胞和Treg功能受损。单细胞测序显示AS患者附着点浸润细胞中SIRT1表达下调，加剧炎症持续。

2.2 FOXO1对免疫代谢的调控

FOXO1作为转录开关，通过抑制Nos2/IL6促炎基因、激活IL10/PPARγ通路促进M2极化；在T细胞中则通过维持Foxp3表达抑制RORγt介导的Th17分化。AS病变中PI3K/Akt过度活化导致FOXO1胞质滞留，加速免疫代谢失衡。

2.3 SIRT1对炎症与NAD⁺代谢的调控

SIRT1通过脱乙酰化NF-κB p65亚基抑制TNF-α/IL-6释放，并激活AMPK-PGC1α轴促进氧化代谢。其功能受NAD⁺水平动态调节，但在特定环境下可能通过RORγt脱乙酰化促进Th17分化，体现"双刃剑"特性。

2.4 FOXO1-SIRT1轴的整合调控

SIRT1介导的FOXO1脱乙酰化增强其入核能力，协同激活IL10等抗炎靶点。该轴受非编码RNA多层调控：miR-34a（AS患者血浆中高表达）靶向抑制SIRT1，而MALAT1可同时抑制FOXO1/SIRT1表达。

3. 氧化应激与自噬调控

3.1 AS病变中的ROS应激

线粒体电子泄漏和NOX2/NOX4激活导致活性氧（ROS）过量累积，触发NLRP3炎症小体激活及IL-1β释放。脂质过氧化产物4-HNE通过胶原交联增强细胞外基质硬化，形成"炎症-氧化"恶性循环。

3.2 FOXO1调控氧化还原与自噬

FOXO1直接激活SOD2、CAT等抗氧化基因。在AS成纤维细胞中，FOXO1乙酰化修饰破坏其与PINK1/Parkin复合物互作，导致线粒体自噬障碍和ROS堆积。

3.3 SIRT1调控应激信号与蛋白稳态

SIRT1通过脱乙酰化IRE1α抑制内质网应激，并通过激活PGC-1α促进线粒体生物合成。其功能缺失加剧细胞器功能障碍，成为AS氧化损伤的核心环节。

3.4 FOXO1-SIRT1轴的氧化修饰

ROS通过NAD⁺耗竭和蛋白质羰基化抑制该轴功能。间充质干细胞来源的外泌体可通过传递miR-34a加剧SIRT1抑制，揭示跨细胞氧化应激调控新机制。

4. 骨重塑与成骨调控

4.1 炎症诱导的病理性骨形成

Th17细胞分泌的IL-17A协同BMP-2激活JAK2-STAT3-RUNX2通路，驱动间充质干细胞成骨分化。Wnt抑制剂DKK-1表达降低及机械应力诱导的TGF-β1释放，共同促成AS韧带骨赘形成。

4.2 FOXO1驱动成骨分化

FOXO1直接结合Runx2启动子增强其转录，上调ALP、骨钙素等成骨标志物。AS患者韧带成纤维细胞中FOXO1核转位增强（PPM1A介导的Ser256去磷酸化），证实其在异位骨化中的枢纽地位。

4.3 SIRT1调控骨合成代谢

SIRT1通过脱乙酰化Runx2和β-连环蛋白促进成骨分化，同时抑制NFATc1介导的破骨细胞生成。其功能不足导致AS骨重塑失衡。

4.4 骨免疫重塑轴的治疗靶向

抗IL-17A单抗（如司库奇尤单抗）可阻断促骨化炎症信号，但存在诱发念珠菌感染风险；SIRT1激活剂虽在动物模型中抑制骨赘形成，但需警惕其潜在促Th17分化作用。表观调控剂如miR-150-5p（靶向抑制RUNX2）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如恩替诺特）为新兴干预策略。

5. 展望

FOXO1-SIRT1轴作为AS的跨域整合器，其功能状态（如FOXO1核质比、乙酰化修饰）有望成为动态生物标志物。未来需结合空间转录组学与CRISPR筛选技术，解析该轴在机械应力-代谢-表观遗传交叉对话中的精确作用，推动AS精准治疗策略的临床转化。