组蛋白变体H2A.Z与EBNA1协同维持EBV潜伏表观基因组的分子机制

（编辑推荐）本研究揭示了组蛋白变体H2A.Z通过协同EB病毒（EBV）潜伏维持蛋白EBNA1，在病毒基因组关键位点（如oriP和Qp）形成稳定染色质结构，抑制裂解周期激活。H2A.Z缺失导致EBNA1结合减少、表观修饰（H3K27ac/H4K20me3）紊乱，并激活cMyc-mTORC1通路相关基因，为EBV相关肿瘤的潜伏调控提供新靶点。

　　

组蛋白变体H2A.Z与EBNA1在EBV潜伏表观基因组中的协同作用

引言

EB病毒（EBV）是一种与多种癌症相关的人类γ疱疹病毒，其潜伏感染依赖于病毒基因组表观遗传调控。研究发现，组蛋白变体H2A.Z在EBV潜伏维持中发挥关键作用，但其具体机制尚不明确。

结果

H2A.Z与EBNA1在EBV基因组中的共定位

通过ChIP-seq分析，H2A.Z在EBV基因组中与EBNA1结合位点（如oriP的FR/DS区和Qp启动子）高度富集，且与部分CTCF结合位点（如LMP1/LMP2调控区的CTCF₁₆₆）重叠。ChIP-qPCR在多种EBV阳性细胞系（SNU719、Mutu I、LCL352、C666-1）中验证了这一现象。

H2A.Z缺失诱导裂解周期激活

RNA干扰敲低H2A.Z后，EBV阳性细胞中裂解周期蛋白ZTA和EA-D表达显著升高（Mutu I中ZTA上调17倍），病毒DNA拷贝数增加（Mutu I中达11倍）。SNU719细胞中同样观察到裂解基因激活和DNA复制增强。

H2A.Z调控EBNA1结合与表观修饰

H2A.Z缺失导致EBNA1在oriP和Qp的结合能力下降2-3倍。在EBV阴性293T细胞中，H2A.Z敲低也削弱了EBNA1对oriP质粒的结合和维持能力。此外，H2A.Z缺失减少了激活标记H3K27ac（Qp区）和抑制标记H4K20me3（oriLyt区），但意外增强了CTCF的结合。

EBNA1促进H2A.Z在oriP的富集

在293T细胞中，EBNA1过表达使H2A.Z在oriP的DS和FR区富集增加3-5倍，表明两者存在功能互作。这种协同作用可能通过ORC复合物介导，因EBNA1已知招募ORC至oriP。

H2A.Z在宿主基因组中的全局调控

H2A.Z与EBNA1在细胞基因组中部分结合位点重叠（如ADA增强子和IL6R启动子）。H2A.Z敲低导致EBNA1在这些位点的结合减少，并扰动cMyc和mTORC1通路基因表达，后者已知调控EBV潜伏。

讨论

H2A.Z通过维持EBNA1结合和染色质可塑性，形成EBV潜伏所需的表观环境。其缺失可能通过多重机制（如EBNA1结合丧失、CTCF竞争、DNA损伤应激）触发裂解激活。该研究为靶向H2A.Z-EBNA1互作干预EBV相关肿瘤提供了理论依据。

（注：全文数据均基于原文实验，包括ChIP-seq、RNA-seq、Western blot等，未添加非原文结论。）