非洲ST313型鼠伤寒沙门菌通过上调PgtE表达抑制人中性粒细胞活性氧产生的机制研究

这篇研究揭示了非洲ST313型鼠伤寒沙门菌(S. Typhimurium)通过高表达蛋白酶PgtE，切割补体因子C3/C3b等，减少补体沉积，从而抑制人中性粒细胞(neutrophils)活性氧(ROS)爆发的免疫逃逸机制。该发现为侵袭性非伤寒沙门菌(iNTS)血流感染的高死亡率提供了新解释，尤其对撒哈拉以南非洲地区ST313谱系(L2)的流行病学特征具有重要启示。

　　

非洲ST313型鼠伤寒沙门菌与中性粒细胞的致命博弈

ABSTRACT

近期在撒哈拉以南非洲流行的ST313型鼠伤寒沙门菌(S. Typhimurium)是导致高死亡率血流感染的重要病原。虽然其与巨噬细胞的相互作用已被广泛研究，但与中性粒细胞(neutrophils)的互作机制尚不明确。研究发现，部分ST313菌株能显著减弱中性粒细胞的氧化爆发(oxidative burst)，这种特性与其蛋白酶PgtE的高表达直接相关。

INTRODUCTION

侵袭性非伤寒沙门菌(iNTS)每年在非洲造成约7.7万例死亡，其中ST313谱系(L1, L2等)表现出比欧美主流ST19谱系更强的血液侵袭性。基因组研究表明，ST313菌株的^-10启动子区存在C/T单核苷酸多态性(SNP)，导致pgtE基因表达上调。中性粒细胞作为控制沙门菌感染的关键免疫细胞，在疟疾、HIV等易感人群中常出现功能缺陷，但ST313菌株如何调控中性粒细胞活性氧(ROS)产生的机制尚未阐明。

RESULTS

中性粒细胞氧化爆发的差异化调控

通过比较ST19标准株SL1344与ST313代表株D23580，发现D23580诱导HL-60细胞和原代人中性粒细胞产生的ROS水平降低50%。这种差异具有跨个体稳定性，在10名供体中有9人呈现相同趋势。机制研究表明，热不稳定血清成分（主要是补体）对ROS产生至关重要，而补体抑制剂Futhan能消除两菌株的ROS差异。

PgtE蛋白酶的核心作用

流式细胞术证实，ST313菌株表面补体C3沉积量仅为ST19菌株的1/3。通过构建pgtE缺失株(D23580ΔpgtE)和启动子回补株(D23580^P4/74)，发现pgtE高表达与ROS抑制呈显著负相关。值得注意的是，携带T^D23580启动子SNP的ST313 L2菌株普遍表现出：

1. pgtE转录水平升高10倍

2. 补体C3b切割能力增强

3. 小鼠播散性感染模型中菌载量增加100倍

性别差异的意外发现

在NADPH氧化酶功能正常的雄性小鼠中，D23580野生株的脾脏/肝脏定植量显著高于pgtE缺失株，而雌性小鼠无此差异。这种性别二态性与NADPH氧化酶亚基gp91^phox（Cybb基因编码）的功能相关，提示雄性激素可能通过调节中性粒细胞成熟度影响抗菌效能。

DISCUSSION

ST313谱系通过"基因组微调"实现了毒力进化：

• PgtE介导的补体逃逸：切割C3/C3b等关键补体成分，减少调理作用

• 氧化爆发抑制：降低NADPH氧化酶活性，创造胞内生存微环境

• 流行病学适配：在疟疾/HIV高发区，中性粒细胞功能本就受损，PgtE的轻微优势即可导致临床差异

该研究首次揭示PgtE蛋白酶通过补体-中性粒细胞轴促进血流感染的新机制，为开发针对ST313谱系的免疫干预策略提供了分子靶点。