PgtE蛋白酶介导毒力沙门氏菌逃逸补体C3杀伤的分子机制及其在系统性感染中的作用

这篇研究揭示了沙门氏菌外膜蛋白酶PgtE通过调控O抗原长度和补体C3裂解，帮助病原体在巨噬细胞内生存并逃逸血清和中性粒细胞杀伤的创新机制。研究首次在野生型（WT）菌株中证实，PgtE在模拟吞噬体环境的InSPI2 LowMg2+培养基中表达上调，并通过缩短O抗原暴露活性位点，进而降解补体C3。动物实验显示，PgtE缺陷株（ΔpgtE）在C3-/-小鼠和眼镜蛇毒因子（CVF）处理小鼠中致病力恢复，证实其通过干扰补体途径促进菌血症发生。该发现为侵袭性非伤寒沙门氏菌（iNTS）感染提供了新的治疗靶点。

　　

沙门氏菌逃逸宿主免疫防御的精密武器：PgtE蛋白酶的双重调控机制

沙门氏菌作为全球胃肠炎的主要病原体，其引发菌血症的机制长期未明。最新研究揭示了外膜蛋白酶PgtE在毒力菌株中的关键作用——它如同病原体的"分子剪刀"，通过精妙的时空调控帮助细菌突破宿主防线。

巨噬细胞内的生存策略：环境感应与蛋白酶激活

在巨噬细胞内的酸性、低镁环境中，沙门氏菌通过PhoPQ双组分系统启动生存程序。研究团队通过构建PgtE-FLAG标记菌株，首次捕捉到该蛋白酶在模拟吞噬体环境（InSPI2 LowMg²⁺培养基）中的动态表达：培养8小时后，80%的胞内细菌激活pgtE启动子。Western blot显示，这种诱导伴随着O抗原链长的生理性缩短，使原本被空间位阻掩盖的PgtE活性位点得以暴露。

补体系统的精准打击：C3蛋白的裂解机制

当细菌从巨噬细胞逃逸至血液时，缩短的O抗原使其易受补体攻击。此时PgtE发挥"第二道防线"作用：质谱分析发现，野生型菌株能产生特异性C3裂解片段，而ΔpgtE突变体则完全丧失该能力。在20%正常人血清（NHS）中，PgtE⁺菌株存活率较突变体提高3倍，但在C3缺失血清中差异消失，证实其靶向补体级联反应的核心组分。

中性粒细胞防御的破解之道：ROS产生的抑制

研究通过 luminol 化学发光实验揭示，PgtE能显著降低中性粒细胞的活性氧（ROS）爆发。当菌株经C3^+/+血清调理后，ΔpgtE突变体引发的ROS信号持续时间延长2倍；而在Cybb^-/-（NADPH氧化酶缺陷）小鼠中，突变体的血流定植能力完全恢复，说明PgtE通过干扰补体-ROS轴实现免疫逃逸。

临床菌株的进化优势：ST313谱系的特殊适应

研究团队进一步比较了流行于撒哈拉以南非洲的侵袭性ST313菌株D23580。该菌株在模拟体内条件下表现出更强的PgtE活性和血清抗性，这与临床分离株中观察到的pgtE启动子突变相吻合。O抗原染色显示，两种血清型在应激条件下均出现链长缩短，但ST313菌株产生更多C3降解产物，提示其可能通过微调PgtE表达获得传播优势。

治疗前景与未解之谜

该研究不仅阐明了PgtE在时空特异性免疫逃逸中的作用，还为抗感染治疗提供了新思路。针对PhoPQ-PgtE信号轴的抑制剂，或能阻断细菌从局部感染向全身扩散的关键步骤。然而，PgtE在巨噬细胞内存活中的具体功能仍存争议——尽管体外实验显示其能裂解多种宿主蛋白，但在原代巨噬细胞感染模型中未观察到显著表型差异，提示可能存在组织特异性调控机制。

这项发表于mBio的研究，通过多维度实验将细菌基因调控、蛋白功能与宿主免疫应答完美串联，为理解革兰阴性病原体的致病机制树立了新范式。未来研究若能解析PgtE的三维结构及其与补体蛋白的相互作用界面，或将催生新一代抗毒力药物的开发。