单分子水平揭示不同哺乳动物朊蛋白折叠机制与疾病易感性的关联

为解决朊蛋白(PrP)微小序列差异如何导致物种间朊病毒病易感性差异这一关键科学问题，研究人员通过光学镊子技术比较了犬类(免疫)、仓鼠(易感)和岸田鼠(高度易感)三种哺乳动物PrP的单分子折叠动力学，揭示了折叠协同性、途径、能垒和动力学的重要差异，为理解蛋白质错误折叠机制提供了新视角。

　　

在哺乳动物中，朊蛋白(PrP)的错误折叠会引发致命的朊病毒疾病。有趣的是，尽管不同物种的PrP氨基酸序列仅有微小差异，疾病易感性却存在显著差别。这项研究运用尖端的光学镊子技术，在单分子水平上解析了三种代表性物种——具有天然免疫力的犬类、易感的仓鼠和高度易感的岸田鼠——的PrP折叠奥秘。

研究发现，仓鼠PrP遵循典型的双态折叠路径，而犬类PrP则通过多个中间态完成折叠。尽管两者都能快速形成天然构象且不易错误折叠，但折叠路径截然不同。最具启发性的是岸田鼠PrP的表现：其折叠速度明显迟缓，能垒分布不均，更关键的是会从解折叠状态形成多个亚稳态的错误折叠构象。

通过分析拉伸曲线中的中间态序列，研究者惊异地发现：仅几个氨基酸的变异就足以重塑整个能量景观，彻底改变蛋白质的折叠路线。这些发现不仅解释了为何近缘物种对朊病毒病的抵抗力天差地别，更揭示了蛋白质折叠途径惊人的脆弱性——微小的序列扰动就可能导致折叠命运的重大转折。

这项研究为理解蛋白质错误折叠的分子基础提供了全新视角，暗示在进化过程中，自然选择可能通过精细调控能量景观来优化蛋白质的折叠可靠性。光学镊子技术展现的强大解析能力，为攻克其他构象疾病开辟了新的研究范式。