GPCR结构研究新突破：基于"点击融合"策略的受体稳定化蛋白设计

来自国内外的研究人员针对GPCR（G蛋白偶联受体）非活性态结构解析难题，创新性开发了"点击融合"蛋白设计策略。该研究通过理性设计稳定蛋白结构域与GPCR刚性连接，成功获得热稳定性提升的受体复合物，并实现冷冻电镜(cryo-EM)结构解析，为靶向GPCR的药物筛选提供了重要技术平台。

　　

在细胞信号传导中扮演关键角色的G蛋白偶联受体(GPCRs)一直是药物研发的重要靶点。然而，这些受体在非活性状态下的结构解析始终面临重大挑战，特别是跨膜区(TM5和TM6)的结构不稳定性严重制约着拮抗剂药物的开发。

最新研究突破性地提出了"点击融合"(click fusion)蛋白设计策略。该技术通过计算机辅助设计，构建能够与GPCRs刚性连接的稳定蛋白结构域。这种创新方法不仅显著提高了目标受体的热稳定性，更关键的是为冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构解析提供了理想的样品条件。

研究团队证实，设计的融合蛋白可在结构相似的GPCRs之间进行转移，仅需对连接区域进行微小调整。这一特性大大拓展了该技术的适用范围。更令人振奋的是，该方法获得的GPCR复合物展现出优异的稳定性，为高通量药物筛选创造了理想条件。

这项研究为GPCR结构生物学研究开辟了新途径，特别是为非活性态受体的结构解析提供了通用解决方案。该技术突破将加速靶向GPCR的拮抗剂药物开发进程，对推动精准药物设计具有重要战略意义。